Meta-analiza podataka o razlikama u izloženosti psihijatrijskim lekovima između sporih i normalnih CYP2C19/CYP2D6 metabolizera
Meta-analysis of the data on differences in the exposure to psychiatric drugs between poor and normal cYP2C19/CYP2D6 metabolizers
Doktorand
Milosavljević, FilipMentor
Jukić, MarinČlanovi komisije
Pešić, VesnaStanić, Dušanka
Miljević, Čedo
Starčević, Ana
Metapodaci
Prikaz svih podataka o disertacijiSažetak
Postoji mogućnost da genetski predodređene razlike između osoba u kapacitetu CYP450
enzima mogu uticati na farmakoterapiju u psihijatriji. Cilj ovog istraživanja bio je precizna
kvantifikacije uticaja CYP2C19/CYP2D6 fenotipa na izloženost antidepresivima i
antipsihoticima metodom meta-analize odnosa srednjih vrednosti. Drugi cilj bio je
ispitivanje uticaja CYP2C19 fenotipa na efikasnost i podnošljivost antidepresiva pomoću
kliničke studije u kojoj su hospitalizovani pacijenti praćeni četiri nedelje.
Serija meta-analiza podataka iz 94 jedinstvene studije na ukupno 8379 precizno je
kvantifikovala povećanu izloženost escitalopramu (+163%; 95%CI: +140%, 189%;
n=1262, p<0,0001) i sertralinu (+38%; 95%CI: +27%, +51%; n=917, p<0,0001) kod osoba
sa genetski predviđenim smanjenim kapacitetom CYP2C19 enzima, kao i povećanu
izloženost risperidonu (+36%; 95%CI: +28%, +44%; n=1492, p<0,0001), aripiprazolu
(+48%; 95%CI: +41%, +57%; n=1038, p<0,0001) i haloperidolu (+68%; CI95%: 40%,
102%; n=423, p<0....0001) kod osoba sa genetski predviđenim smanjenim kapacitetom
CYP2D6 enzima. Klinička studija demonstrirala je da su, u toku četiri nedelje, osobe sa
sporijim CYP2C19 metabolizmom imale 36% (95%CI: 20-52%, p<0,0001) manje izraženo
poboljšanje simptoma depresije (praćeno Hamilton skalom za depresiju) i značajno veći
intenzitet neželjenih efekata vezanih za gastrointestinalni (q=0,002) i centralni nervni
sistem (q=0,045) što je mereno Toronto skalom, u odnosu na kontrolne osobe.
Zbog visoke preciznosti kvantifikacije, rezultati meta-analiza mogu poslužiti kao osnova za
kliničke smernice za precizno doziranje ispitivanih lekova na osnovu CYP2C19/CYP2D6
genotipa. Takođe, rezultati kliničke studije naglašavaju da CYP2C19 genotip može biti
klinički važna informacija u psihijatrijskoj praksi.
Genetically predicted interindividual differences in activites of CYP450 enzymes may
significantly influence pharmacotherapy in psychiatry. The aim of this research was to
precisely quantify the influence of CYP2C19/CYP2D6 phenotype on the exposure to
antidepressants and antipsychotics with ratio-of-means meta-analysis. Other aim was to
determine the influence of CYP2C19 phenotype on the efficacy and tolerability of
antidepressants in the clinical study of inpatients that were monitored for four weeks.
Meta-analyses of the data from 94 unique studies and 8379 participants precisely
quantified the increased exposure to escitalopram (+163%; 95%CI: +140%, 189%;
n=1262, p<0.0001) and sertraline (+38%; 95%CI: +27%, +51%; n=917, p<0.0001) in
participants with genetically predicted decreased CYP2C19 capacity; and increased
exposure to risperidon (+36%; 95%CI: +28%, +44%; n=1492, p<0.0001), aripiprazole
(+48%; 95%CI: +41%, +57%; n=1038, p<0.0001) and haloperidol (+68%; CI95%: 40%,
102%; n=423,... p<0.0001) in participants with genetically predicted decreased CYP2D6
enzyme capacity. Clinical study revealed that, during 4 weeks, patients with decreased
CYP2C19 activity had 36% (95%CI: 20-52%, p<0.0001) less pronounced depression
symptom improvement (monitored with Hamilton depression rating scale), and significantly
higher intensity of central nervous system (q=0.002) and gastrointestinal (q=0.042)
adverse reactions (monitored with Toronto adverse reaction scale), compared to controls.
Due to high quantification precision, results of the meta-analyses may serve as a basis for
precise dosing guidelines, for examined drugs, that are based on CYP2C19/CYP2D6
genotype. Also, clinical study results suggest that CYP2C19 genotype may be useful
clinical information in psychiatric practice.