Complement and microglia mediate sensory-motor synaptic loss in normal development and in spinal muscular atrophy
Комплемент и микроглија као посредници губитка сензорномоторних синапси током нормалног развића и у спиналној мишићној атрофији
Author
Vukojičić, AleksandraMentor
Mentis, George Z.Committee members
Božić, BiljanaKostić, Vladimir
Przedborski, Serge
Anđus, Pavle
Metadata
Show full item recordAbstract
Movement is an essential behavior that is controlled by motor circuits. Within spinal motor circuits, motor neurons bridge the central and peripheral nervous systems by conveying central commands to the skeletal muscles. The precise assembly and refinement of spinal motor circuits is required for normal motor behavior. It is known for several brain regions that during development a larger than needed number of synapses are produced and subsequently eliminated. However, the mechanisms responsible for spinal motor circuit refinement and synapse maintenance are poorly understood. Similarly, the molecular mechanisms by which gene mutations cause dysfunction and elimination of synapses in neurodegenerative diseases that occur during the development are unknown.
Complement proteins have emerged as critical mediators of synaptic refinement and circuit plasticity. Therefore, this study aimed to address whether complement proteins are involved in the synaptic refinement of spinal sensory-motor ...circuitry. Additionally, to address whether similar mechanisms are responsible for elimination of synapses in neurodegeneration, spinal muscular atrophy (SMA) was utilized as a model disease. SMA is a neurodegenerative disease that occurs during early development. It is caused by reduced levels of the ubiquitously expressed SMN protein. The hallmarks of SMA are loss of motor neurons, muscle atrophy and abnormal postural reflexes. It has been previously shown that decreased number of select synapses and sensory-motor circuit dysfunction precede motor neuron loss. The mechanisms leading to this selective synapse loss on SMN deficient motor neurons remained unknown. This study investigated whether complement-dependent mechanisms are involved in synapse elimination in SMA.
Results of this study demonstrated that the complement protein C1q – initiating protein of classical pathway, is required for the refinement of spinal sensory-motor circuits during the normal development. Synaptic density analysis revealed significantly higher number of proprioceptive synapses in C1q-/- mice. Functional assays showed a larger response in spinal reflexes in C1q-/- mice compared to WT mice, demonstrating that these synapses are functional. Strikingly, results of this study demonstrate that specific muscle-identified motor pools in C1q-/- mice receive inappropriate proprioceptive synapses at the end of the first postnatal week – the period during which behavioral studies revealed impaired righting times...
Кретање је есенцијално понашање које је контролисано од стране моторних неуронских мрежа. У оквиру кичмених моторних мрежа, моторни нурони служе као мост између централног и периферног нервног система преносећи централне команде скелетним мишићима. Прецизно успостављање и преуређивање кичмених моторних мрежа је неопходно за нормално моторичко понашање. Познато је да се током развића појединих деловима мозга формира више него што је потребно синапси које касније бивају елиминисане. Међутим, механизми који су одговорни за преуређивање кичмених моторних мрежа и за одржавање синапси недовољно су испитани. Слично, молекуларни механизми одговорни за генским мутацијама изазвану дисфункцију и елиминацију синапси у неуродегенеративним болестима које се јављају током развића тренутно су непознати.
Протеини система комплемента су се показали као критични медијатори финог синаптичког подешавања и пластичности неуронских мрежа. Стога је ова студија имала за циљ да испита да ли су протеини комплемен...т система умешани у синаптичкo преуређивање кичмене сензорно-моторне неуронске мреже. Додатно, не би ли се испитало да ли су слични механизми одговорни за елиминацију синапси током неуродегенерације, спинална мишићна атрофија (СМА) је коришћена као модел неуродегенартивнe болести. СМА је неуродегенеративна болест која се јавља рано током развића. Изазивана је смањењем нивоа убиквитно експримираног SMN (енг. survival motor neuron) протеина. Карактеристике СМА су губитак моторних неурона, атрофија мишића и абнормални постурални рефлекси. Претходно је показано да снижени бројеви одређених синапси и дисфункција сензорно-моторне неуронске мреже предходе губитку моторних неурона. Механизми који доводе до овог селективног губитка синапси на моторним неуронима којима недостаје SMN тренутно су непознати. У овој студији је испитано да ли су комплемент-зависни мезанизми умешани у елиминацију синапси у СМА. класичног пута, неопходан за преуређивање кичмених сензорно-моторних мрежа током
нормалног развића...