Association of glutathione transferase A1, M1, P1 and T1 gene polymorphism with oxidative stress byproducts and cardiovascular complications in patients with endstage renal diseas
Povezanost polimorfizama glutation transferaza A1, M1, P1 i T1 sa pokazateljima oksidativnog stresa i kardiovaskularnim komplikacijama kod bolesnika sa terminalnom bubrežnom slabošću
Докторанд
Šuvakov, Sonja R.Ментор
Simić, TatjanaDamjanović, Tatjana
Чланови комисије
Dimković, NadaJelić-Ivanović, Zorana
Stankov, Karmen
Pekmezović, Tatjana
Plješa-Ercegovac, Marija
Метаподаци
Приказ свих података о дисертацијиСажетак
Chronic kidney disease is described as a progressive and irreversible deterioration in kidney function. When there is less than 10% of nephron function pertained, the patients face endstage renal disease where renal replacement therapy is needed. Data show that hemodialysis is the most common method used to treat advanced and permanent kidney failure. Increased oxidative stress is a hallmark of end-stage renal disease (ESRD). Glutathione transferases (GST) are involved in the detoxification of xenobiotics and protection of oxidative damage. The role of polymorphic expression of GSTSs in end-stage renal disease development enhanced oxidative stress and prognosis of ESRD patients has emerged recently. The aim of this study was to test if the genetic polymorphism in antioxidant enzymes GSTA1, GSTM1, GSTP1 and GSTT1 is more frequent in ESRD patients than in control group, and if it modulates the levels of oxidative stress byproducts and cellular adhesion molecules in these patients. The as...sociation between GSTM1 and GSTT1 deletion polymorphisms as well as SNPs in GSTA1/rs3957357, GSTP1/rs1695 and rs1138272 genes with overall and causespecific cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease was also assessed. Furthermore, the predictive role of oxidative stress byproducts and adhesion molecules level
was also tested.
Individuals with either GSTM1-null or GSTP1*C/*T genotypes were at increased susceptibility towards ESRD development than individuals with GSTM1-active or GSTP1*C/*C genotypes (OR = 1.6, p = 0.024 and OR = 3.2, p = 0.001, respectively). This risk was even more increased when these genotypes were combined with other GST null/low activity genotypes. Polymorphic expression of GST gene influences the vulnerability to protein and lipid oxidation, as well as the levels of soluble cellular adhesion molecules in plasma of ESRD patients. The oxidative stress byproducts were even more increased in terms of combined GST genotypes. Regarding predictive role of GST genotypes, only GSTM1-null genotype in ESRD patients was found to be independent predictor of overall and cardiovascular mortality (overall: HR = 1.8, p = 0.009; cardiovascular: HR = 2.3, p = 0.006 and myocardial infarction: HR = 2.3, p = 0.035). Possible predictive role for the byproducts of oxidative stress was found for higher concentrations (above the median for each product) of MDA, AOPP, PAB and VCAM-1 regarding overall and cardiovascular survival. Comparison of two endothelial cells with different GSTM1 genotypes in terms of monocyte adhesion and reactive oxygen species production after incubation in uremic serum was not significantly different. Taken together, the results presented in this study suggest a possibility for GST genotypebased stratification of ESRD patients which could improve the attempts towards individualization of antioxidant treatment. Besides, determination of oxidative stress byproducts may permit the targeting of preventive and early intervention in high-risk patients to reduce their cardiovascular risk.
Hronična bubrežna slabost se opisuje kao progresivno i ireverzibilno smanjenje bubrežne
funkcije. Kada se funkcija bubrega smanji na ispod 10% od normalnih vrednosti, nastupa
stanje koje se zove terminalna bubrežna slabost kada je neophodna primena terapije neke od
meoda zamene bubrežne funkcije. Podaci pokazuju da je hemodijaliza najčešće primenjivan
metod. Povećana produkcija slobodnih radikala i stanje oksidativnog stresa glavna su obeležja
terminalne bubrežne slabosti. Glutation transferaze (GST) su enzimi koji su uključeni u
procese eliminacije ksenobiotika i antioksidativne zaštite. Ipak do sada još uvek nije dovoljno
ispitana njihova uloga u podložnosti za razvoj terminalne bubrežne slabosti, oksidativnog
stresa kod ovih bolesnika kao i moguća prediktivna uloga.
Imajući ovo u vidu, cilj ove teze bio je da se ispita veza između polimorfizama gena za GSTA1,
GSTM1, GSTP1 i GSTT1 u podložnosti za razvoj terminalne bubrežne slabosti, kao i da se
utvrdi da li polimorfna ekp...resija glutation transferaza utiče na vrednosti produkata
oksidativnog stresa i adhezionih molekula u plazmi bolesnika sa terminalnom bubrežnom
slabošću. Takođe, jedan od ciljeva bio je i da se ispita da li polimorfizam GST gena može da
ima prognostički značaj u smislu opšteg ili kardiovaskularnog preživljavanja kod ovih
bolesnika. Dodatno, ispitan je i prediktivni značaj biohemijskih pokazatelja oksidativnog stresa
i adhezionih molekula.
Osobe koje su imale GSTM1-nulti i GSTP1*C/*T genotip imale su veću podložnost za razvoj
terminalne bubrežne slabosti (OR = 1.6, p = 0.024 and OR = 3.2, p = 0.001, redom), koja je
još više bila izražena kada su se ovi genotipovi kombinovali sa drugim GST nultim ili
genotipovima smanjenih aktivnosti. Takođe, polimorfna ekspresija glutation transferaza kod
bolesnika sa terminalnom bubrežnom slabošću utiče na nivo oksidativnog oštećenja proteina,
lipida i adhezionih molekula. Produkti oksidativnog stresa su još više izraženi kod bolesnika
kod kojih postoji kombinacija GST nultog ili genotipova smanjenih aktivnosti. U ovoj tezi je
pokazano i da GSTM1-nulti genotip ima značajnu ulogu kao prediktor opšteg i
kardiovaskularnog uzroka smrti (opšti uzrok smrti: HR = 1.8, p = 0.009; kardiovaskularni
uzrok: HR = 2.3, p = 0.006 i infarct miokarda: HR = 2.3, p = 0.035). Takođe, pokazano je i da
više vrednosti (iznad nivoa medijane vrednosti određene za svaki produkt pojedinačno) MDA,
AOPP, PAB i VCAM-1 imaju prognostički značaj kod opšteg i kardiovaskularnog preživljanja
u bolesnika sa terminalnom bubrežnom slabošću. Produkcija slobodnih radikala i adhezija
monocita za endotelne ćelije nije se razlikovala između HUVEC sa GSTM1-aktivnim i GSTM1-
nultim genotipom.
Rezultati iz ove teze ukazuju da bolesnici sa terminalnom bubrežnom slabošću mogu da se
stratifikuju prema GST genotipu sa ciljem unapređenja antioksidantne terapije. Takođe,
merenje produkata oksidativnog stresa može da posluži da se odredi kod kojih bolesnika treba
započeti rane preventivne mere da bi se smanjio rizik od kardiovaskularnih komplikacija.
Факултет:
Универзитет у Београду, Медицински факултетДатум одбране:
28-12-2016Пројекти:
- Значај полиморфизма глутатион трансфераза у подложности за настанак обољења (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-175052)