Prognostički značaj serumskih inflamatornih biomarkera i kliničkih bodovnih sistema tokom febrilne neutropenije kod obolelih od akutne mijeloidne leukemije

Abstract

Uvod: Akutna mijeloidna leukemija (AML) je najčešća akutna leukemija u adultnoj populaciji, sa petogodišnjim preživljavanjem od oko 24%. Ozbiljne i po život opasne infekcije, odnosno febrilna neutropenija(FN) ostaje glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta u grupi bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom koji se leče intenzivnom hemioterapijom. Febrilna neutropenija predstavlja hitno medicinsko stanje, čija rana identifikacija uz adekvatno zbrinjavanje dovodi do poboljšanja preživljavanja i smanjenja stope mortaliteta. Razni biomarkeri i klinički bodovni sistemi mogu pomoći u adekvatnoj stratifikaciji rizika kod bolesnika tokom febrilne neutropenije i ranom prepoznavanju kritično obolelih. Invazivne gljivične infekcije takođe predstavljaju značajan uzrok morbiditeta i mortaliteta kod obolelih od akutne mijeloidne leukemije, na šta uvek treba misliti prilikom dijagnostike bolesnika sa febrilnom neutropenijom. Dokazan je prognostički značaj faktora rasta i deferencijacije 15 (GDF-15) u brojnim malignitetima, hematološkim bolestima pa i sepsi. Ciljevi istraživanja: Ispitati senzitivnost, specifičnost i prediktivnu vrednost biomarkera inflamacije: CRP, PCT, laktat, galaktomanan, manan i 1,3-β-D glukan u proceni težine infekcije i rizika za razvoj komplikacija u toku febrilne neutropenije kod obolelih od akutne mijeloidne leukemije; utvrditi značaj i prediktivnu vrednost bodovnih sistema: MASCC, CISNE, APACHE II, SOFA, qSOFA, LODS i MEWS u toku febrilne neutropenije kod obolelih od akutne mijeloidne leukemije; uporediti značaj i prediktivnu vrednost navedenih inflamatornih biomarkera i bodovnih sistema tokom febrilne neutropenije kod obolelih od akutne mijeloidne leukemije; ispitati značaj faktora rasta i diferencijacije 15 (GDF-15) kao inflamatornog biomarkera u toku febrilne neutropenije kod obolelih od akutne mijeloidne leukemije. Materijal i metode: Istraživanje je sprovedeno kao prospektivna studija na Klinici za hematologiju Kliničkog centra Vojvodine u periodu od 2018. do 2020. godine. Laboratorijske analize za potrebe istraživanja vršene su u Centru za laboratorijsku medicinu Kliničkog centra Vojvodine, Institutu za mikrobiologiju i imunologiju Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu i Službi za mikrobiološku dijagnostiku Instituta za plućne bolesti Vojvodine. Za potrebe istraživanja formirane su tri grupe ispitanika: ispitivana grupa (107 febrilnih epizoda) i dve kontrolne grupe (prvu kontrolnu grupu činilo je 46 bolesnika, a drugu 30 zdravih ispitanika). Kontrolne grupe su formirane za ispitivanje značaja GDF-15: u ispitivanoj grupi kao inflamatornog biomarkera, u prvoj kontrolnoj grupi kao nezavisnog prognostičkog činioca u predikciji mortaliteta kod obolelih od akutne mijeloidne leukemije, a u drugoj kontrolnoj grupi koju čine zdravi ispitanici kao referentne vrednosti sa kojima će se porediti vrednosti dobijene u prve dve grupe. U ispitivanoj grupi su rađene sledeće analize: GAAK, ŠUK, KKS, CRP, PCT, ALT, AST, bilirubini ukupni i direktni, urea, kreatinin, natrijum, kalijum, hlor, fibrinogen, PT, aPTT, galaktomanan, manan, 1,3-β-D glukan i GDF 15. U obe kontrolne grupe rađena je samo analiza GDF 15. U istraživanju je primenjeno nekoliko statističkih metoda: deskriptivna analiza i analiza frekvencije, binominalna logistička regresija, jednosmerne analize varijanse (ANOVA), diskriminativna kanonička analiza, hi-kvadrat i log rank test. Hipoteze su prihvaćene ili odbačene sa rizikom p < 0.05, odnosno sa verovatnoćom 95 %. Statistička obrada podataka je sprovedena u programu SPSS v.23. Rezultati su prikazani tekstualno, tabelarno i grafikonima. Rezultati: Za potrebe ovog istraživanja težinu infekcije smo definisali kroz ishod infekcije nakon 48 sati od inicijalne febrilnosti: sanacija febrilnosti, postojanje perzistentne febrilnosti ili nastupanje smrtnog ishoda unutar 48 sati od inicijalne febrilnosti, odnosno nastupanje smrtnog ishoda unutar 28 dana od inicijalne febrilnosti. Kada smo poredili značaj CRP-a, PCT-a i laktata u proceni težine infekcije kod obolelih od AML tokom FN, jedino su laktati pokazali statistički značajnu prediktivnu vrednost u sva tri ranije definisana kriterijuma, što znači da su bolesnici sa višim vrednostima laktata imali veću verovatnoću za lošiji klinički tok FN. CRP i PCT se nisu pokazali kao statistički značajni prediktori težine infekcije. Kao jedan od najznačajnijh prognostičkih parametara u proceni težine i ishoda infekcije tokom FN kod obolelih od AML u našoj studiji se pokazalo vreme kapilarnog punjenja. Na osnovu rezultata binarne logističke regresije zaključili smo da oboleli od AML sa dužim vremenom kapilarnog punjenja imaju veću verovatnoću za lošiji ishod tokom FN. Sumnja na invazivnu gljivičnu infekciju (IGI) je bila prisutna kod 16.82% febrilnih epizoda, manan je bio negativan u svim epizodama febrilnosti, dok su se galaktomanan i BDG pokazali kao značajni dijagnostički markeri IGI. Ispitivanjem prognostičke vrednosti raznih bodovnih sistema, u našem istraživanju statistički značajnu prediktivnu vrednost su imali qSOFA, MASCC i MEWS skor. Ispitali smo značaj GDF-15 kao nezavisnog prediktora ukupnog preživljavanja i primarne hemiorezistencije kod obolelih od AML, i njegov značaj kao inflamatornog biomarkera u fazi FN, i jedino smo dokazali njegovu vrednost u svojstvu inflamatornog biomarkera tokom FN. Zaključci: Laktati predstavljaju senzitivniji i značajniji biomarker u odnosu na CRP i PCT u proceni težine i ishoda infekcije tokom FN kod obolelih od AML. Galaktomanan i BDG su značajni biomarkeri dijagnostike IGI kod obolelih od AML tokom FN. qSOFA, MASCC i MEWS su se pokazali kao najznačajniji bodovni sistemi kada je u pitanju stratifikacija rizika od razvoja komplikacija tokom FN kod obolelih od AML, a ujedno su imali i najveću prognostičku vrednost. Klinički bodovni sistemi imaju veći prognostički značaj za procenu težine infekcije tokom FN kod obolelih od AML u odnosu na pojedinačne biomarkere. GDF-15 se pokazao kao značajan prognostički biomarker za procenu težine infekcije tokom FN kod obolelih od AML. Više vrednosti GDF-15 su bile povezane sa lošijom prognozom, u smislu perzistentne febrilnosti nakon 48 sati od pojave FN i veće stope mortaliteta unutar 28 dana od razvoja FN.

Introduction: Acute myeloid leukemia (AML) is the most common acute leukemia in the adult population with a five-year survival of about 24%. Serious and life-threatening infections, ie febrile neutropenia (FN), remains the main cause of morbidity and mortality in the group of patients with acute myeloid leukemia treated with intensive chemotherapy. Febrile neutropenia is a medical emergency, the early identification of which with adequate care leads to improved survival and reduced mortality. Various biomarkers and clinical scoring systems can help in adequate risk stratification in patients during febrile neutropenia and in the early recognition of critically ill patients. Invasive fungal infections are also a significant cause of morbidity and mortality in patients with acute myeloid leukemia, which should always be considered when diagnosing patients with febrile neutropenia. The prognostic significance of growth and differentiation factor 15 (GDF-15) in numerous malignancies, hematological diseases and even sepsis has been proven. Aims: To examine the sensitivity, specificity and predictive value of inflammatory biomarkers: CRP, PCT, lactate, galactomannan, mannan and 1,3- β-D glucan in assessing the severity of infection and the risk of developing complications during febrile neutropenia in patients with acute myeloid leukemia; to determine the significance and predictive value of these scoring systems: MASCC, CISNE, APACHE II, SOFA, qSOFA, LODS and MEWS in the course of febrile neutropenia in patients with acute myeloid leukemia; to compare the significance and predictive value of the mentioned inflammatory biomarkers and scoring systems during febrile neutropenia in patients with acute myeloid leukemia; to investigate the significance of growth and differentiation factor 15 (GDF-15) as an inflammatory biomarker during febrile neutropenia in patients with acute myeloid leukemia. Material and methods: The research was conducted as a prospective study at the Hematology Clinic of the Clinical Center of Vojvodina in the period from 2018 to 2020. Laboratory analyses for research purposes were performed at the Center for Laboratory Medicine of the Clinical Center of Vojvodina, the Institute of Microbiology and Immunology of the Faculty of Medicine, University of Belgrade, and the Microbiological Diagnostics Service of the Institute for Pulmonary Diseases of Vojvodina. For the purposes of the research, three groups of subjects were formed: the research group (107 febrile episodes) and two control groups (the first control group contained 46 patients and the second 30 healthy subjects). The control groups were formed to examine the significance of GDF-15: in the study group as an inflammatory biomarker, in the first control group as an independent prognostic factor in the prediction of mortality in patients with acute myeloid leukemia, and in the second control group consisting of healthy subjects as a reference values with which the values obtained in the first two groups will be compared. The following analyses were performed in the examined group: ABG, BG, CBC, CRP, PCT, ALT, AST, total and direct bilirubin, urea, creatinine, sodium, potassium, chlorine, fibrinogen, PT, aPTT, galactomannan, mannan, 1.3 -β-D glucan and GDF 15. Only GDF 15 was analised in both control groups. Several statistical methods were applied in the research. Descriptive analysis and frequency analysis, binomial logistic regression, one-way analysis of variance (ANOVA), canonical discriminant analysis, chi-square test and log rank analysis. Hypotheses are accepted or rejected with a risk of p < 0.05, that is, with a probability of 95%. Statistical data processing was carried out in SPSS v.23. The results are presented in text, tables and graphs. Results: For the purposes of this research, we defined the severity of the infection through the outcome of the infection after 48 hours of the initial fever: resolution of the fever, the existence of persistent fever or the occurrence of a fatal outcome within 48 hours of the initial febrile onset, that is, the occurrence of a fatal outcome within 28 days of the initial febrile onset. When we compared the importance of CRP, PCT and lactate in assessing the severity of infection in AML patients during FN, only lactate showed a statistically significant predictive value in all three previously defined criteria, which means that patients with higher lactate values had a higher the probability of a worse clinical course of FN. CRP and PCT did not prove to be statistically significant predictors of infection severity. In our study, capillary filling time was shown to be one of the most important prognostic parameters in assessing the severity and outcome of infection during FN in patients with AML. Based on the results of binary logistic regression, we concluded that AML patients with a longer capillary refill time have a higher probability of a worse outcome during FN. Suspicion of invasive fungal infection (IFI) was present in 16.82% of febrile episodes, mannan was negative in all febrile episodes, while galactomannan and BDG proved to be significant diagnostic markers of IFI. Examining the prognostic value of various scoring systems, qSOFA, MASCC and MEWS score had a statistically significant predictive value in our research. In patients with AML, we evaluated the importance of GDF-15 as an independent predictor of overall survival and primary chemoresistance, and its importance as an inflammatory biomarker in the FN phase, and we only proved its value as an inflammatory biomarker during FN. Conclusions: Lactates represent a more sensitive and significant biomarker compared to CRP and PCT in assessing the severity and outcome of infection during FN in AML patients. Galactomannan and BDG are significant biomarkers for the diagnosis of IFI in AML patients during FN. qSOFA, MASCC and MEWS proved to be the most significant scoring systems when it comes to stratifying the risk of developing complications during FN in AML patients, and at the same time they had the highest prognostic value. Clinical scoring systems have greater prognostic significance for assessing the severity of infection during FN in AML patients compared to individual biomarkers. GDF-15 has been shown to be a significant prognostic biomarker for assessing the severity of infection during FN in AML patients. Higher GDF-15 values were associated with a worse prognosis, in terms of persistent febrility after 48 hours of FN onset and a higher mortality rate within 28 days of FN development.