Toksičnost smeše ftalata i bisfenola А i procena protektivnog dejstva probiotika na modelima pacova i zebrice

Abstract

Široka upotreba bis(2-etilheksil)ftalata (DEHP), dibutil ftalata (DBP) i bisfenola A (BPA) otvara niz mogućnosti za istovremenu izloženost ljudi ovim toksičnim supstancama u svakodnevnom životu. Cilj ove doktorske disertacije bio je da ispita toksičnost smeše DEHP, DBP i BPA u odnosu na pojedinačne supstance na eksperimentalnim modelima pacova i zebrice, razjasni mehanizme toksičnosti smeše in silico toksikogenomičkom analizom podataka i utvrdi potencijalnu efikasnost probiotika u umanjenju štetnih efekata ispitivane smeše kod pacova i zebrica. Nakon subakutne izloženosti pacova, smeša je proizvela značajne promene u telesnoj masi, unosu hrane i vode, nivou hormona, lipidnom profilu, pojedinim hematološkim i biohemijskim parametrima, patohistološkim nalazima tkiva, nivoima parametara oksidativnog stresa/antioksidativne zaštite i bioelementima. Neki od ovih efekata bili su prisutni samo u grupi tretiranoj smešom ili izraženiji u odnosu na grupe tretirane pojedinačnim supstancama. Eksperiment na embrionima zebrica potvrdio je da je toksičnost smeše izraženija u odnosu na toksičnost pojedinačnih supstanci, kao i da je efekat smeše prvenstveno diktiran efektima BPA. In silico analiza ukazala je na povezanost ispitivane smeše i razvoja različitih poremećaja pri čemu su kao dominantni molekularni mehanizmi izdvojeni oksidativni stres i apoptoza. Pokazan je zaštitni efekat probiotika protiv štetnih efekata smeše, posebno u slučaju smanjenja telesne mase, unosa hrane, biohemijskih i hematoloških parametara, nivoa hormona, parametara redoks statusa i bioelemenata u plazmi, tkivu pankreasa, pluća, timusa, bubrega i testisa pacova, kao i protiv efekata na rast i razvoj, hepatotoksičnosti i letaliteta ispitivane smeše kod embriona zebrica.

The widespread use of bis(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP), dibutyl phthalate (DBP) and bisphenol A (BPA) opens up a range of possibilities for simultaneous human exposure to these toxic substances. The aim of this doctoral dissertation was to examine DEHP/DBP/BPA mixture toxicity in relation to individual substances in rat and zebrafish experimental models, clarify the mechanisms of toxicity by conducting in silico toxicogenomic analysis and determine the potential efficacy of multicomponent probiotic in reducing the adverse effects of the tested mixture in rats and zebrafish. After subacute exposure of rats, the mixture produced significant changes in bodyweight, food and water consumption, hormone levels, lipid profile, certain hematological and biochemical parameters, pathohistological findings, redox status parameters and bioelements. Some effects were present only or more prominent in the group treated with the mixture in relation to the groups treated with individual substances. Zebrafish embryos experiment confirmed that mixture toxicity was more pronounced than toxicity of individual substances, and that mixture effects were primarily dictated by BPA. In silico analysis indicated an association between the mixture and development of various disorders, with oxidative stress and apoptosis being the dominant molecular mechanisms. Probiotic protective effect against mixture harmful effects has been shown, especially in the case of bodyweight gain, food intake, biochemical and hematological parameters, hormone levels, redox status parameters and bioelements in plasma, pancreatic, lung, thymus, kidney and testis in rats, as well as against lethal, teratogenic and hepatotoxic effects in zebrafish embryos.