Eksperimentalno i teorijsko ispitivanje odnosa struktura-antiradikalska aktivnost odabranih neurotransmitera, njihovih prekursora i metabolita
Experimental and theoretical investigation of structure-antiradical activity relationship of selected neurotransmitters, their precursors and metabolites
Author
Dimić, DušanMentor
Dimitrić-Marković, JasminaCommittee members
Marković, ZoranMojović, Miloš
Etinski, Mihajlo
Živanović, Marko
Metadata
Show full item recordAbstract
Predmet istraživanja ove doktorske teze je in vitro određivanje antiradikalske
aktivnosti odabranih neurotranmitera, njihovih prekursora i metabolita, a u cilju
uspostavljanja odnosa na liniji struktura-antiradikalska aktivnost. Rezultati su
upotpunjeni teorijskim proračunima kako bi se dobila potpuna slika parametara važnih za
aktivnost prema radikalima od interesa, ali odredili termodinamički i kinetički
najpovoljniji mehanizmi.
Veliki broj spoljašnjih faktora utiče na povećanje koncentracije slobodnih
radikala u organizmu pri čemu nastaje oksidacioni stres. U ovom procesu se ireverzibilno
oštećuju biološki značajni molekuli i to dejstvom reaktivnih vrsta kiseonika, azota, hlora
i sumpora. U literaturi je pokazano da su slobodni radikali direktno ili indirektno povezani
sa razvojem neurodegenerativnih bolesti (Parkinsonove, Alchajmerove, šizofrenije i
amiotrofične lateralne skleroze). Aktivnost može biti izražena ili kroz oksidaciju biološki
molekula ili formiranje polimernih struktu...ra, odnosno plakova. Većina ispitivanih
egzogenih antioksidanasa ne može preći krvno-moždanu barijeru, tako da se ne mogu
direktno koristiti za lečenje neurodegenerativnih bolesti. Zbog toga se sve veći značaj
pridaje molekulima koji su prisutni u organizmu.
Po svojoj strukturi, većina neurotransmitera pripada klasi kateholamina, odnosno
poseduju kateholnu grupu koja je i čest strukturni parametar dobrih antioksidanasa.
Dopamin, norepinefrin, epinefrin, njihov prekursor L-DOPA i dopaminski metabolit
DOPAC poseduju ovu strukturnu jedinicu. Zamenom jedne hidroksilne grupe metoksigrupom
nastaju 3-metoksitiramin, homovanilinska kiselina, vanililbademova kiselina
(vanillylmandelic acid – VMA), značajni metaboliti neurotransmitera koji se
eksperimentalno određuju prilikom dijagnoze bolesti povezanih sa promenom
koncentracije dopamina. Tiramin, tirozin i oktopamin imaju hidroksilnu grupu u ppoložaju
u odnosu na alifatični niz dok fenilalanin i feniletilamin u strukturi nemaju
hidroksilne grupe na aromatičnom prstenu. Tri hidroksilne grupe na aromatičnom prstenu
v
su prisutne kod 6-hidroksidopamina. Svi ovi molekuli su uključeni u istraživanje kako bi
se eksperimentalno i teorijski odredili strukturni parametri, broj i vrsta supstituenata, kao
i krajnje grupe alifatičnog niza značajni za antiradikalsku aktivnost.
The research topic of this doctoral dissertation is in vitro determination of
antiradical activity of selected neurotransmitters, their precursors and metabolites, with
the main goal of establishment of the structure-antiradical activity relationship. The
results incorporate theoretical calculations in order to obtain a full picture of parameters
important for activity towards radicals of interest, but also to determine the
thermodynamically and kinetically most favorable mechanism.
A large number of external factors influences the increase in the concentration of
free radicals which leads to oxidative stress. In this process, the biologically important
molecules are irreversibly damaged by the activity of reactive oxygen, nitrogen, chlorine
and sulfur species. It is shown in the literature that free radicals are directly or indirectly
connected to the development of neurodegenerative diseases (Parkinson, Alzheimer,
schizophrenia, amyotrophic lateral sclerosis). The activity of the rea...ctive species is
expressed through oxidation of biologically important molecules or the formation of
polymeric structures, plaque. The most of investigated exogenous antioxidants cannot
cross the blood-brain barrier, therefore they cannot be used for the treatment of
neurodegenerative diseases. Because of this, there is an increased interest in the naturally
occurring molecules in an organism.
Structurally, the majority of neurotransmitters are catecholamines, which means
that they possess catechol moiety, the common structural motif of good antioxidants.
Dopamine, norepinephrine, epinephrine, their precursor L-DOPA and dopamine
metabolite DOPAC have this group. When one of the hydroxyl groups is exchanged with
methoxy group the following molecules are obtained: 3-methoxytyramine, homovanillic
acid and vanillylmandelic acid. These molecules are experimentally determined in the
diagnosis of diseases resulting from a change in the dopamine concentration. Tyramine,
tyrosine, and octopamine have one hydroxyl group in p-position with respect to the
aliphatic chain. Phenylalanine and phenylethylamine do not possess any hydroxyl groups
viii
attached to the aromatic ring. There are three hydroxyl groups in the structure of 6-
hydroxydopamine. All of these molecules are included in the investigation so
experimentally and theoretically important structural parameters like number and type of
substituents and end groups of the aliphatic chain are determined.