Metilacioni status p16INK4a i p14ARF tumor-supresor gena i prisustvo mutacija KRAS onkogena u korelaciji sa odgovorom na preoperativnu hemioradioterapiju u lokalno uznapredovalom karcinomu rektuma čoveka
Methylation status of p16INK4a and p14ARF tumor-supressor genes and mutation status of KRAS oncogene in correlation with response to preoperative chemoradiotherapy in human locally advanced rectal carcinoma
Докторанд
Kožik, BojanaМентор
Krajnović, MilenaЧланови комисије
Brajušković, GoranKnežević-Ušaj, Slavica
Метаподаци
Приказ свих података о дисертацијиСажетак
zadnje vreme proučava kao zaseban klinički entitet. Aktuelan terapijski pristup u lečenju lokalno
uznapredovalih stadijuma KR podrazumeva primenu preoperativne hemioradioterapije (HRT),
nakon koje sledi hirurško uklanjanje tumora. Iako se ovim tretmanom postiže bolja lokalna kontrola
bolesti, individualni odgovor na primenjenu terapiju je varijabilan i ukazuje na značajnu biološku
heterogenost tumora u okviru istog kliničkog stadijuma. Stoga je u cilju kreiranja i primene
personalizovane terapije neophodno definisati prediktivne i prognostičke molekularne parametre.
Primenom PCR metode specifične za metilaciju (MSP), ispitivan je metilacioni status gena
p16INK4a i p14ARF, dok je automatskim sekvenciranjem analiziran mutacioni status gena KRAS u
pre-tretmanskim biopsijama tumorskog tkiva obolelih od KR u lokalno uznapredovalom stadijumu,
kao bi se utvrdio njihov potencijalni prediktivni i prognostički značaj. Rezultati ove studije su
pokazali da ispitivane promene u genima p16INK4a, p14...ARF i KRAS pojedinačno gledano, nisu
značajni prediktivni i prognostički faktori kod obolelih od KR, mada je istovremeno prisustvo
metilacije gena p14ARF i mutacije gena KRAS povezano sa agresivnijim ponašanjem tumora, dok je
istovremeno prisustvo izmena u sva tri ispitivana gena povezano sa kraćim ukupnim
preživljavanjem. Međutim, kombinovane analize genetičkih, epigenetičkih i imunohistohemijskih
parametara (EGFR, VEGF, Bcl-2 i Ki-67), mogu imati klinički značaj u identifikaciji podgrupa
obolelih, koje se međusobno razlikuju kako prema odgovoru na HRT, tako i prema toku i ishodu
bolesti.
nowadays studing as a distinct clinical entity. The current management of locally advanced rectal
carcinoma involves neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT) prior to surgery. Despite improved local
control rate, individual patient response to CRT is variable and may reflect heterogeneous
biological properties among tumors of the same clinical stage. So, there is utility to define
predictive and prognostic molecular parameters of response and to personalize therapeutic
approach. Methylation-specific polymerase chain reaction (MSP) was used to examine p16INK4a
and p14ARF methylation status, while KRAS mutation status was analyzed by direct sequencing in
pretreatment tumor biopsies of patients with locally advanced RC, in order to evaluate its potential
predictive and/or prognostic role. According to the results of this study, examined molecular
changes of p16INK4a, p14ARF and KRAS genes, considering separately, were not proven to be
significant predictive and prognostic factors in RC patient...s, although simultaneous presence of
p14ARF methylation and KRAS mutation was associated with more aggressive tumor behavior,
while concurrent presence of genetic/epigenetic alteration in all three examined genes was
correlated with shorter overall survival. However, combined analyses of genetic, epigenetic and
immunohistochemical parameters (EGFR, VEGF, Bcl-2 and Ki-67), could have important clinical
relevance in identification of RC patients subgroups, with distinct pattern of response to CRT and
disease outcome
Факултет:
Универзитет у Београду, Биолошки факултетДатум одбране:
30-09-2020Пројекти:
- Молекуларне детерминанте за дизајн тумор маркера (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-173049)