Uticaj hronične primene cisplatine i dietil-estra liganda (Ѕ,Ѕ)-etilendiamin-N,N'-di-2-(3-cikloheksil) dipropionat dihidrohlorida (L3) i njegovih kompleksa sa Pt(IV) i Pd(II) na srčani mišić i koronarnu cirkulaciju pacova
The effect of chronic administration of cisplatin and diethyl ester ligand (S,S)- ethylenediamine-N,N’-di-2-(3-cyclohexyl) dipropionate dihydrochloride (L3) and its complexes with Pt (IV) and Pd (II) on rat cardiac muscle and coronary circulation
Докторанд
Šmigić, JelenaМентор
Živković, VladimirЧланови комисије
Rosić, GvozdenJakovljević, Vladimir
Sabo, Tibor
Метаподаци
Приказ свих података о дисертацијиСажетак
Uvod: Nedostaci cisplatine i drugih registrovanih citostatika (neželjena dejstva,
pojava rezistetnosti i visoka toksičnost) otvorila je mogućnost istraživanja u pravcu
sinteze novih jedinjenja sa istom ili većom efikasnošću i smanjenom toksičnošću.
Kardiotoksičnost je jedna od najčešćih i najozbiljnijh komplikacija primene
hemoterapeutika u terapiji karcinoma. Efekti cisplatine i novih metalnih
antineoplastičnih agenasa na srce i koronarnu cirkulaciju su gotovo nepoznati.
Cilj: Cilj ovog istraživanja je bio ispitivanje i upoređivanje efekata cisplatine
(referentna supstanca) i dietil-estra liganda (S,S)etilendiamin-N,N-di-2-(3-
cikloheksil)dipropanoat-dihidrohlorida i njegovih kompleksa sa Pt(IV) i Pd(II) na
modelu izolovanog srca pacova perfundovanog po Langendorff-ovom modelu.
Materijal i metode: Istraživanje je dizajnirano kao eksperimentalna studija
sprovedena in vivo i ex vivo. Životinje u eksperimentalnim grupama su tokom četiri
nedelje dobijale intraperitonealno po j...ednu dozu (4 mg/kg telesne mase) ispitivanog
jedinjenja, dok su životinje u kontrolnim grupama jednom nedeljno dobijale jednaku
zapreminu fiziološkog rastvora ili dimetil sulfoksida (DMSO). Određivani su
sledeći parametri srčanog rada: srčana frekvencija - HR, maksimalna stopa promene
pritiska u levoj komori - LV(dP/dt)max, minimalna stopa promene pritiska u levoj
komori - LV(dP/dt)min, sistolni - SLVP i dijastolni pritisak u levoj komori - DLVP i
koronarni protok – CF. Iz uzoraka plazme i koronarnog venskog efluenta
spektrofotometrijski su određivani NO2-, TBARS, O2ˉ i H2O2, dok su iz lizata
eritrocita na isti način mereni enzimi antioksidacione zaštite (SOD, CAT i GPH).
Rezultati: Rezultati ovog istraživanja pokazuju da u primenjenoj dozi i dužini
ekspozicije nijedno od ispitivanih jedinjenja nije oštetilo funkciju izolovanog srca
pacova tj. nisu ostvarili kardiodepresivni efekat, a sa druge strane novi ligand (L3)
ali i njegovi kompleksi sa četvorovalentnom platinom (K3) i dvovalentnim paladijumom
(PdL3) imaju respektabilan i obećavajući potencijal ka mobilizaciji antioksidacionih
enzima.
Zaključak: Dobijeni rezultati istraživanja daju originalan i veoma važan doprinos
razumevanju razvoja kardiotoksičnosti izazvane hemoterapeuticima, kao i ispitivanju
kardiotoksičnog potencijala potencijalno novih antikancerskih lekova.
Introduction: Deficiencies of cisplatin and other registered cytostatics (side effects, resistance
and high toxicity) have opened up the possibility of research towards the synthesis of new
compounds with the same or greater efficacy and reduced toxicity. Cardiotoxicity is one of the
most common and serious complications of the use of chemotherapeutics in cancer therapy. The
effects of cisplatin and new metal antineoplastic agents on the heart and coronary circulation are
almost unknown.
Aim: The aim of this study was to investigate and compare the effects of cisplatin (reference
substance) and diethyl-ester ligand (S,S)ethylenediamine-N,N-di-2-(3-cyclohexyl)dipropanoate
dihydrochloride and its complexes with Pt(IV) and Pd(II) on an isolated rat heart model perfused
according to the Langendorff technique.
Material and methods: The investigation was designed as an experimental study conducted in
vivo and ex vivo. Animals in the experimental groups received intraperitoneally o...ne dose (4
mg/kg body weight) of the test compound over four weeks, whereas animals in the control
groups received an equal volume of saline or dimethyl sulfoxide (DMSO) once a week. The
following parameters of heart function rate were determined: heart rate - HR, maximal rate of
pressure development in left ventricle - LV(dP/dt)max, minimum rate of pressure development
in left ventricle - LV(dP/dt)min, systolic - SLVP and diastolic pressure in left ventricle - DLVP
and coronary flow - CF. NO2-, TBARS, O2ˉ and H2O2 were determined spectrophotometrically
from plasma and coronary venous effluent samples, while antioxidant protection enzymes (SOD,
CAT аnd GPH) were measured on the same way from erythrocyte lysates.
Results: The results of this study show that at the administered dose and exposure length, none
of the compounds tested impaired the function of the isolated rat heart, ie. have not achieved
cardio-depressant effects, while on the other hand, the new ligand (L3) and also its complexes
with four-valent platinum (K3) and divalent palladium (PdL3) have a respectable and promising
potential for mobilizing antioxidant enzymes.
Conclusions: The findings of present research provide an original and very important
contribution to understanding the development of cardiotoxicity induced by chemotherapeutics,
as well as examining the cardiotoxic properties of potentially new anticancer drugs.
Факултет:
Универзитет у Крагујевцу, Факултет медицинских наукаДатум одбране:
25-10-2019Пројекти:
- Ефекти хомоцистеина и хомоцистеину сродних супстанци на кардиоваскуларни систем: Улога гасних трансмитера No, H2S и CO (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-175043)