Имуномодулаторни ефекти антикоагуланта варфарина код пацова

Abstract

Варфарин (4-хидроксикумарин) је антагонист витамина К. Овај кумарински дериват се користи као антикоагулантни родентицид и као терапеутско средство у профилакси тромбоемболијских болести. Антикоагулантни ефекат варфарина се заснива на инхибицији корака, који зависе од витамина К, у синтези бројних фактора коагулације у јетри. Захваљујући инхибицији циклуса витамина К, варфарин утиче и на друге протеине неопходне за биолошке процесе ван хемостазе (раст и калцификацију костију, раст глаткомишићних ћелија васкулатуре и мезангијских ћелија и друге), доводећи до штетних последица. Варфарин инхибира и процесе који нису у вези са витамином К, укључујући раст тумора. Малобројни подаци указују да овај агенс може да делује и на поједине аспекте имунске функције. Механизми деловања варфарина на имунски систем су, међутим, најмање познати. Ова дисертација је имала за циљ да испита имуномодулаторни потенцијал варфарина након његове епикутане и оралне примене код пацова. Акутни епикутани третман (три дана за редом у дози од 10 μg и 100 μg натријум варфарина) одговара професионалној или акциденталној изложености, а субакутни орални третман (30 дана у дози од 0.35 mg/L и 3.5 mg/L натријум варфарина у пијаћој води) одговара терапијској примени. Проинфламаторни и имуномодулаторни потенцијал варфарина је испитан анализом хуморалних параметара (концентрација акутно фазних протеина и проинфламаторног цитокина, интерлеукина 6 (IL-6) у плазми, као и активности основних ензима антиоксидативне одбране супероксид дисмутазе и каталазе у еритроцитима), као и ћелијских параметара [квантитативне и квалитативне промене леукоцита периферне крви, посебно полиморфонуклеарних леукоцита (PMN)] као показатеља запаљења на системском нивоу. Механизми дејства на полиморфонуклеарне ћелије периферне крви испитани су у погледу њихове оксидативне активности, продукције проинфламаторних цитокина, фактора некрозе тумора (TNF) и IL-6, способности адхезије, миграције и екстравазације у циљна ткива, коришћењем модела субкутано имплантираних стерилних поливинилских сунђера. Резултати су показали да варфарин доспева у организам и када се наноси на кожу и након оралне примене, судећи по продужењу протромбинског времена...

Warfarin (4-hydroxycoumarin) is a vitamin K antagonist. This coumarin derivative is used as an anticoagulant rodenticide and as a therapeutic agent for the prophylaxis of thromboembolic disorders. The anticoagulant effect of warfarin is based on the inhibition of the steps which are dependent on Vitamin K in the synthesis of a number of coagulation factors in the liver. Owing to the inhibition of the vitamin K cycle, warfarin also affects the other proteins which are necessary for the biological processes apart from hemostasis (growth and calcification of bones, vascular smooth muscle cells, mesangial cells and others), leading to harmful effects. Warfarin also inhibits the processes which are not related to vitamin K, including the growth of tumors. Few data suggest that this agent may act on certain aspects of immune function. Mechanisms of action of warfarin on the immune system are, however, the least known. This study was aimed to investigate the immunomodulatory potential of warfarin after its epicutaneous and oral administration in rats. The acute epicutaneous treatment (within three consecutive days in doses of 10 μg and 100 μg sodium warfarin) corresponds to professional or accidental exposure, and the subacute oral treatment (30 days in doses of 0.35 mg/L and 3.5 mg/L sodium warfarin in drinking water) corresponds to the therapeutic use. The proinflammatory and immunomodulatory potential of warfarin has been tested by analyzing the humoral parameters (concentration of acute phase proteins and pro-inflammatory cytokines, interleukin 6 (IL-6) in the plasma, as well as the activities of basic enzymes of antioxidant defence, superoxide dismutase and catalase in erythrocytes) as well as the cell parameters [quantitative and qualitative changes in peripheral blood leukocytes, especially polymorphonuclear leukocytes (PMN)] as an indicator of inflammation at the system level. Mechanisms of effects to the peripheral blood polymorphonuclear cells were tested with regard to their oxidative activity, production of pro-inflammatory cytokines, tumor necrosis factor (TNF) and IL-6, ability of adhesion, migration and extravasation in the target tissues, using models of subcutaneously implanted sterile polyvinyl sponges. The results showed that warfarin comes into the organism both when it is applied on the skin and after oral administration, judging by the extension of prothrombin time...