Analiza polimorfizma u genima za receptore polnih steroida kod žena sa primarnom prevremenom isuficijencijom ovarijuma

Abstract

Prosečna starost za ulazak u menopauzu u populacijama žena zapadnih zemalja je približno 51 godina. Prevremenu disfunkciju ovarijuma (POI) karakteriše amenoreja, hipoestrogenizam i povišeni gonadotropini kod žena mlađih od 40 godina. Uzroci POI su heterogeni, uključujući aberacije X hromozoma, infekcije, jatrogene uzroke (hirurgija, hemoterapija, zračenje) i autoimmune bolesti. Oko 20-30% žena sa POI ima i porodičnu anamnezu, sa ženskim članovima porodice koji nose istu dijagnozu. Stoga je genetska osnova za poremećaj verovatno uzrok ovog kliničkog stanja. Poznato je da normalni razvoj i funkcija jajnika zahtevaju ekspresiju i pravilnu koordinaciju mnogih gena. Navedeni mehanizmi su većinom nepoznati i uprkos genetskim defektima koji su identifikovani u nekoliko gena kandidata, u velikom broju POI slučajeva nije pronađen nijedan uzrok i zato su klasifikovani kao idiopatski POI. S obzirom da su veličina inicijalne folikularne formacije i brzina folikularnog trošenja povezane sa starošću pri menopauzi i s obzirom na činjenicu da ovi zametci ćelija izražavaju gonado steroidne receptore u različitim fazama razvoja, moguće je da genetičke varijante u genima za receptore polnih steroida, koje su uključene u održavanje funkcije jajnika, mogu uticati na rizik od PPOI. Osnovni modulatori folikulogeneze su estrogenski receptori (ERα i ERβ) koji direktno kroz regulisanje hipofiza-gonadne ose omogućavaju delovanje estrogena. Sekventni polimorfizam ERα gena (ESR1:estrogen receptor 1) je pokazao povezanost sa osteoporozom, neobjašnjivom neplodnošću, nižim odgovorom na stimulaciju jajnika, fibromima u materici i endometriozom. Nedavna istraživanja su pokazala da su mikrosatelitni polimorfizmi gena za ESR1 povezani sa PPOI u korejskoj kohorti. Nedostatak estrogena povezan je sa povećanim poremećajem kostiju, ubrzanim gubitkom kostane mase što dovodi do povećane podložnosti osteoporozi i frakturi kostiju. Nasleđivanje koštane mase je pod poligenskom kontrolom. SOHLH1 i SOHLH2 geni su faktori transkripcije vazni za razvoj PPOI. SOHLH2 gen nalazi se na 13 hromozomu, i jedan je od testis-specifičnih faktora koji su od suštinske važnosti za spermatogenezu, ovogenezu i folikulogenezu. SOHLH 1 i 2 geni su izraženi isključivo u primordijalnim folikulima do primarne folikularne faze i predstavljaju master regulatore gena jajne ćelije odgovorne za rani rast i diferencijaciju folikula...

The average age for menopause in Western populations is approximately 51 year. Premature ovarian failure (PPOI) is characterised by amenorrhoea, hypoestrogenism and elevated gonadotropins and affects of women under the age of 40. The causes of PPOI are heterogeneous, including chromosome X defects, infections, iatrogenic (surgery, chemotherapy, radiation), and autoimmune disease. Approximately 20-30% of women with PPOI will have other affected female members, hence a genetic basis for the disorder is a likely cause for this clinical scenario. It is known that normal ovarian development and function require the expression and proper coordination of many genes. The underlying mechanisms are largely unknown and despite the genetic defects identified in several candidate genes, in a large proportion of PPOI cases no cause has been found; and hence they are classified as idiopathic PPOI. Considering that initial follicular pool size and the rate of follicular depletion are associated with the age of menopause and given the fact that these germ cells express gonadal steroid receptors at various stages of development, it is plausible that genetic variants in sex hormone receptor genes involved in maintaining ovarian function could affect the risk of PPOI. Estrogen actions mediated through its cognate receptors (ERα and ERβ) are essential modulators of folliculogenesis, directly throught regulation of the hypophyseal-gonadas axis. Sequence polymorphisms of the ERα gene (ESR1: estrogen receptor 1) have been shown to be associated with osteoporosis, unexplained infertility and lower response to ovarian hyperstimulation, and uterine fibroids and endometriosis. A recent study reports that ESR1 gene polymorphisms are associated with PPOI in Korean cohort. Deficiency of estrogen, a critical reproductive hormone for bone acquisition, is associated with an increased bone turnover and accelerated bone loss, leading to the increased susceptibility to osteoporosis and bone fractures. The inheritance of bone mass is under polygenic control.SOHLH 1 and 2 are transcription factors involved in etiology ofPPOI.SOHLH2 gene is situated on chromosome 13 and is testis-specific factor important for spermatogenesis, oogenesis and folliculogenesis. Both, SOHLH 1 and 2,are expressed exclusively in primordial follicles up until the primary follicle stage, and are master regulators of oocyte-specific genes critical for early follicle growth and differentiation...