Приказ основних података о дисертацији

Statins improve wound healing through inhibition of activation of the glucocorticoid receptor by farnesyl pirophosphate

dc.contributor.advisorPopadić, Svetlana
dc.contributor.otherTomić-Canić, Marijana
dc.contributor.otherSavić-Radojević, Ana
dc.contributor.otherMinić, Snežana
dc.contributor.otherBaskić, Dejan
dc.creatorVukelić, Saša M.
dc.date.accessioned2016-12-30T16:13:06Z
dc.date.available2016-12-30T16:13:06Z
dc.date.available2020-07-03T08:48:39Z
dc.date.issued2016-09-21
dc.identifier.urihttps://nardus.mpn.gov.rs/handle/123456789/7298
dc.identifier.urihttp://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=4266
dc.identifier.urihttps://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:14011/bdef:Content/download
dc.identifier.urihttps://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:14203/bdef:Izvestaj/download
dc.identifier.urihttp://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=48472847
dc.description.abstractUvod: Glukokortikoidni hormoni (GH) su mimo svog anti-inflamatornog dejstva i jedni od najpoznatijih inhibitora zarastanja rana. Nedavno je pokazano da farnezil pirofosfat (FPP), ključni međuprodukt mevalonatskog puta sinteze holesterola i farnezilacije proteina može delovati i kao agonista za nekoliko nuklearnih hormonskih receptora uključujući glukokortikodni receptor (GR). Interesantno je da statini, lekovi koji se koriste u terapiji ateroskleroze, svoje dejstvo ostvaruju upravo inhibirajući ovaj sintetski put. Međutim, statini imaju i dodatne plejotropne efekte, koji se ostvaruju nezavisno od sniženja koncentracije holesterola u plazmi i značajno doprinose njihovom korisnom dejstvu u različitim bolestima. Jedan od dobro dokumentovanih plejotropnih efekata je poboljšana reparacija tkiva uključujući i zarastanje rana. Zanimljivo je da se upravo inhibicija farnezilacije signalnih molekula, usled sniženja nivo ćelijskog FPP-a, smatrala do sada ključnim mehanizmom kojim statini ostvaruju ove svoje dodatne efekte. Međutim otkriće da FPP može delovati kao ligand za GR otvara vrata za drugačiju interpretaciju mehanizma dejstva plejotropnih efekata statina i novu primenu ovih lekova. Ciljevi: U ovoj disertaciji dokazivano je postojanje novog mehanizma dejstva statina, kojim oni mogu pospešiti zarastanje rana. Ovaj efekat se zasniva na sniženju koncentracije endogenog FPP-a u ćelijama kože, putem inhibicije HMG-CoA reduktaze Osnovna hipoteza je da, s obzirom da statini svoje dejstvo ostvaruju upravo inhibirajući ovaj sintetski put, modifikuju FPP-GR signalizaciju i tako učestvuju u stimulaciji zarastanje rana. Prvi cilj istraživanja je bio aktivacije glukokortikoidnog signalnog puta i stimulacije transkripcije gena. Potom je ispitatano da li povećanje nivoa endogenog FPP-a putem inhibicije enzima skvalen sintetaze i farnezil transferaze ima isti efekat na aktivaciju glukokortikoidnog receptora kao i dodavanje egzogenog FPP-a...sr
dc.description.abstractIntroduction: Glucocorticoid hormones, in addition to their anti-immflamatory effect, are well known inhibitors of wound healing. Recent studies have shown that farnesyl pyrophosphate (FPP), a key intermediate in the mevalonate pathway of the cholesterol synthesis and protein farnesylation, can act as an agonist for several nuclear hormone receptors including glucocorticoid receptor (GR). Interestingly, mechanism of action of statins, drugs used in therapy of atherosclerosis, is based on inhibition of mevalonath pathway. However, statins might exert also additional pleiotropic, noncholesterol lowering effects which significantly contribute to their therapeutic action. One of the well known pleiotropic effects of the statins is stimulation of tissue repair, including wound healing. Interestingly, mechanism of pleiotropic effects is traditionally explained by statin mediated inhibition of the farensylation of signaling molecules. By inhibiting the enzime HMG-CoA reductase, statins prevent the synthesis of substrate for reaction, farnesylpyrophosphate. Given that is recently shown that FPP can act as a ligand for GR, it is not surprising that statins might have additional mechanisms of action beyond inhibition of the farnesylation. Better understanding of this mechanism may contribute to novel therapeutic roles for this drugs. Objectives: In this study we are exploring new mechanism of action of statins that can contribute to improvement of wound healing. This effect is based on decreasing the levels of endogenus FPP in keratinocytes by inhibition of the HMG-CoA reductase. We postulate that statins, acting as an inhibitors of mevalonate pathway, stimulate wound healing through modulation of FPP-GR signal. The first step in in our study is to prove that the exogenous FPP, acting as an agonist for GR, can activate the glucocorticoid signaling pathway and regulate the transcription of the target genes. Second, will explore the effects of ZGA and B581, which both can increase the level of endogenous FPP, on activation of glucocorticoid receptors. ZGA and B581 acomplish their effects through inhibition of squalene synthetase and farnesyl transferase respectively...en
dc.formatapplication/pdf
dc.languagesr
dc.publisherУниверзитет у Београду, Медицински факултетsr
dc.rightsopenAccessen
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.sourceУниверзитет у Београдуsr
dc.subjectGlukokortikoidisr
dc.subjectGlucocorticoiden
dc.subjectfarnezil pirofosfatsr
dc.subjectstatinisr
dc.subjectzarastanje ranasr
dc.subjectfarnesyl pyrophosphateen
dc.subjectstatinsen
dc.subjectwound healingen
dc.titleStatini pospešuju zarastanje rana blokirajući aktivaciju glukokortikoidnog receptora farnezil pirofosfatom, međuprozvodom u sintezi holesterolasr
dc.title.alternativeStatins improve wound healing through inhibition of activation of the glucocorticoid receptor by farnesyl pirophosphateen
dc.typedoctoralThesisen
dc.rights.licenseBY-NC-ND
dcterms.abstractПопадић, Светлана; Минић, Снежана; Томић-Цанић, Маријана; Савић-Радојевић, Aна; Баскић, Дејан; Вукелић, Саша М.; Статини поспешују зарастање рана блокирајући активацију глукокортикоидног рецептора фарнезил пирофосфатом, међупрозводом у синтези холестерола; Статини поспешују зарастање рана блокирајући активацију глукокортикоидног рецептора фарнезил пирофосфатом, међупрозводом у синтези холестерола;
dc.identifier.fulltexthttps://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/9176/Disertacija.pdf
dc.identifier.fulltexthttp://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/9177/IzvestajKomisije.pdf
dc.identifier.fulltexthttps://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/9177/IzvestajKomisije.pdf
dc.identifier.fulltexthttp://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/9176/Disertacija.pdf
dc.identifier.rcubhttps://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_7298


Документи за докторску дисертацију

Thumbnail
Thumbnail

Ова дисертација се појављује у следећим колекцијама

Приказ основних података о дисертацији