Karakterizacija i optimizacija binarnih i ternarnih čvrstih disperzija i ciklodekstrin-polimer sistema kao nosača u cilju poboljšanja brzine rastvaranja teško rastvorljive lekovite supstance
Chacterization and optimization of binary and ternary solid dispersions and cyclodextrin-polymer systems as carriers with the aim of improving dissolution rate of poorly soluble drug
Author
Medarević, Đorđe P.
Mentor
Ibrić, Svetlana
Committee members
Kachrimanis, KyriakosĐuriš, Jelena

Metadata
Show full item recordAbstract
Formulacija farmaceutskih oblika za peroralnu primenu sa teško rastvorljivim
lekovitim supstancama predstavlja sve veći problem usled niske biološke raspoloživosti
ovih supstanci koja je ograničena njihovom niskom brzinom rastvaranja. Formulacija
čvrstih disperzija, u kojima je lekovita supstanca rastvorena ili dispergovana unutar
polimernog matriksa, predstavlja često korišćen pristup u cilju povećanja brzine
rastvaranja teško rastvorljivih lekovitih supstanci. Iako se formulacijom čvrstih
disperzija često postiže značajno povećanje brzine rastvaranja teško rastvorljivih
lekovitih supstanci, njihova primena je često ograničena faktorima kao što su: problemi
sa obezbeñenjem dugoročne stabilnosti lekovite supstance, visok odnos lekovita
supstanca:polimer i problemi sa formulacijom finalnog farmaceutskog oblika. Pored
formulacije čvrstih disperzija, grañenje inkluzionih kompleksa lekovitih supstanci sa
ciklodekstrinima takoñe predstavlja veoma efikasan pristup za povećanje brzine
rastvar...anja teško rastvorljivih lekovitih supstanci. Ipak, niska efikasnost
kompleksiranja, uz veliku molekulsku masu ciklodekstrina često ograničava njihovu
primenu na formulaciju niskodoziranih lekovitih supstanci. Brojna istraživanja se
sprovode kako bi se prevazišli nedostaci primene čvrstih disperzija i lekovita supstancaciklodekstrin
kompleksa i neki od navedenih problema su razmatrani i u ovom
istraživanju.
U ovom istraživanju razmatrana je mogućnost primene čvrstih disperzija, binarnih
lekovita supstanca-ciklodekstrin i ternarnih lekovita supstanca-ciklodekstrin-hidrofilni
polimer sistema kao nosača za povećanje brzine rastvaranja karbamazepina, kao teško
rastvorljive i visokodozirane lekovite supstance koja pokazuje polimorfizam.
U prvoj fazi istraživanja razmatrana je mogućnost primene binarnih čvrstih
disperzija karbamazepina sa poloksamerom 188 i poloksamerom 407 u cilju povećanja
brzine rastvaranja karbamazepina. Disperzije su izrañivane primenom metoda topljenja
u karbamazepin:poloksamer masenim odnosima 1:1, 1:2 i 1:3. Rezultati fizičkohemijske
karakterizacije primenom diferencijalne skenirajuće kalorimetrije, polarizacione
mikroskopije na zagrejanoj ploči i difrakcije X-zraka na prašku pokazali su da je svim
uzorcima čvrstih disperzija karbamazepin prisutan u kristalnom obliku i to u
termodinamički najstabilnijem polimorfnom obliku III (monoklinični oblik). Primenom
FT-IR spektroskopije pokazano je odsustvo karbamazepin-poloksamer interakcija, što
zajedno sa težnjom molekula karbamazepina ka meñusobnoj agregaciji, uočenoj
primenom simulacije molekularne dinamike predstavlja moguće objašnjenje za uočenu
kristalnu prirodu karbamazepina u uzorcima. Iz svih uzoraka čvrstih disperzija
postignuto je značajno povećanje brzine rastvaranja karbamazepina. Tako se tokom
prvih 10 minuta ispitivanja rastvorilo više od 80% karbamazepina iz čvrstih disperzija
izrañenih sa poloksamerom 188 i 57-67% karbamazepina iz čvrstih disperzija izrañenih
sa poloksamerom 407, dok se iz uzoraka čistog karbamazepina rastvorilo tek oko 15%
ove lekovite supstance. Brže rastvaranje karbamazepina postignuto je iz čvrstih
disperzija izrañenih sa poloksamerom 188, u odnosu na čvrste disperzije sa
poloksamerom 407, što se objašnjava većim udelom hidrofilnih etilen oksidnih lanaca
kod poloksamera 188. Sa povećanjem udela poloksamera došlo je do smanjenja brzine
rastvaranja karbamazepina, što može predstavljati posledicu termoreverzibilno
gelirajućih osobina poloksamera.
U drugoj fazi istraživanja, prvi put je prikazana kombinovana primena tehnika
eksperimentalnog dizajna smeše i veštačkih neuronskih mreža u razvoju čvrstih
disperzija. Ternarne karbamazepin-Soluplus®-poloksamer 188 čvrste disperzije
izrañivane su metodom rastvaranja, uz variranje udela karbamazepina, Soluplus®-a i
poloksamera 188 u okviru unapred postavljenih granica. Iz izrañenih ternarnih čvrstih
disperzija postignuto je značajno povećanje brzine rastvaranja karbamazepina, pri čemu
se u toku prvih 10 minuta ispitivanja, kod 11 od 22 izrañene formulacije, rastvorilo više
od 80% karbamazepina. Primenom D-optimalnog eksperimentalnog dizajna smeše i
veštačkih neuronskih mreža tipa višeslojnog perceptrona dobijeni su modeli koji dobro
opisuju zavisnost izmeñu udela svih komponenata u ternarnim karbamazepin-
Soluplus®-poloksamer 188 čvrstim disperzijama i količine rastvorenog karbamazepina
(%) nakon 10 (Q10) i 20 (Q20) minuta ispitivanja, što pokazuju dobijene vrednosti
koeficijenta determinacije (R2) iznad 0,95. Dobijeni modeli pokazali su najveći uticaj
udela karbamazepina i poloksamera 188 na Q10 i Q20, pri čemu su najviše vrednosti ovih
parametara zabeležene pri najvišim udelima poloksamera 188 (20%) i najnižim udelima
karbamazepina (20%). Proverom sposobnosti predviñanja dobijenih modela na test setu
podataka pokazana je bolja sposobnost predviñanja modela veštačkih neuronskih mreža
(R2=0,978) u odnosu na model dobijen primenom eksperimentalnog dizajna smeše
(R2=0,741). Fizičkohemijskom karakterizacijom izrañenih formulacija pokazano je da
je u svim uzorcima karbamazepin zastupljen u svom termodinamički najstabilnijem
polimorfnom obliku III.
U trećoj fazi istraživanja ispitivana je mogućnost primene karbamazepinhidroksipropil-
β-ciklodekstrin binarnih i karbamazepin-hidroksipropil-β-ciklodekstrinhidrofilni
polimer ternarnih sistema u cilju povećanja brzine rastvaranja karbamazepina.
Ispitivanjem fazne rastvorljivosti karbamazepina pokazano je da rastvorljivost
karbamazepina linearno raste (0,56-102,20 mmol/l) sa porastom koncentracije
hidroksipropil-β-ciklodekstrina (0-40% m/v), dajući tzv. AL tip dijagrama fazne
rastvorljivosti, koji ukazuje na formiranje inkluzionih kompleksa karbamazepina sa
hidroksipropil-β-ciklodekstrinom u stehiometrijskom odnosu 1:1. Dodatkom hidrofilnih
polimera (Soluplus® i dva tipa hidroksipropilmetilceluloze različitog stepena
substitucije i viskoziteta-Metolose® 90SH-100 i Metolose® 65SH-1500) rastvorima
hidroksipropil-β-ciklodekstrina ostvaren je porast efikasnosti kompleksiranja
hidroksipropil-β-ciklodekstrina za karbamazepin od 1,5 puta u odnosu na same rastvore
hidroksipropil-β-ciklodekstrina. Simulacijom molekularne dinamike u sistemu
karbamazepin-hidroksipropil-β-ciklodekstrin-hidroksipropilmetilceluloza pokazano je
da dolazi do interakcija izmeñu molekula karbamazepina koji disosuju iz kompleksa sa
hidroksipropil-β-ciklodekstrinom i hidroksipropilmetilceluloze. Uočene interakcije
mogu sprečiti nastanak dimera karbamazepina i kristalizaciju slobodnih molekula
karbamazepina iz rastvora, što predstavlja moguće objašnjenje za uočen porast
rastvorljivosti karbamazepina u rastvorima hidroksipropil-β-ciklodekstrina nakon
dodatka hidrofilnih polimera. Primenom tehnike sušenja raspršivanjem dobijeni su
binarni karbamazepin-hidroksipropil-β-ciklodekstrin i ternarni karbamazepinhidroksipropil-
β-ciklodekstrin-hidrofilni polimer sistemi iz kojih je postignuto značajno
brže rastvaranje karbamazepina, kako u odnosu na čist karbamazepin, tako i u odnosu
na fizičke smeše ekvivalentnog sastava. Najveća brzina rastvaranja karbamazepina
postignuta je iz formulacija binarnih karbamazepin-hidroksipropil-β-ciklodekstrin i
ternarnih karbamazepin-hidroksipropil-β-ciklodekstrin-Soluplus® sistema, gde je
celokupna količina karbamazepina rastvorena već nakon 5 minuta ispitivanja. Kod
formulacija izrañenih sa oba tipa hidroksipropilmetilceluloze (Metolose® 90SH-100 i
Metolose® 65SH-1500) zabeleženo je nešto sporije i nepotpuno rastvaranje
karbamazepina i to naročito kod formulacije izrañene sa tipom
hidroksipropilmetilceluloze većeg viskoziteta (Metolose® 65SH-1500), gde je za
rastvaranje više od 90% karbamazepina bilo potrebno oko 60 minuta.
Fizičkohemijskom karakterizacijom uzoraka pokazano je da je u svim formulacijama
dobijenim sušenjem raspršivanjem karbamazepin prisutan u amorfnom obliku, što može
ukazati na formiranje inkluzionih kompleksa sa hidroksipropil-β-ciklodekstrinom.
Primenom tehnika simulacije molekularnog vezivanja karbamazepina i hidroksipropil-
β-ciklodekstrina i simulacije molekularne dinamike pokazano je prisustvo hemijskih
interakcija izmeñu molekula karbamazepina i hidroksipropil-β-ciklodekstrina, što je
potvrñeno i primenom FT-IR spektroskopije. Uočene interakcije mogu značajno
doprineti stabilizaciji nastalih inkluzionih kompleksa.
Na osnovu dobijenih rezultata, može se zaključiti da formulacija binarnih i ternarnih
čvrstih disperzija, kao i lekovita supstanca-ciklodekstrin binarnih i lekovita supstancaciklodekstrin-
hidrofilni polimer ternarnih sistema predstavlja uspešan formulacioni
pristup za povećanje brzine rastvaranja karbamazepina. Kako je karbamazepin
visokodozirana supstanca, prednost se može dati formulaciji binarnih i ternarnih čvrstih
disperzija, pošto sadrže visok udeo karbamazepina.
Formulation of pharmaceutical dosage forms for peroral administration of poorly
soluble drugs represents growing problem due to their poor bioavailability, which is
limited with their low dissolution rate. Formulation of solid dispersions where drug is
dissolved or dispersed within the polymeric matrix is frequently used approach for
improving dissolution rate of poorly soluble drugs. Although significant improvement
of drug dissolution rate is often achieved with solid dispersion formulation, their
application is often limited with factors, such as problems with ensuring of long term
drug stability, high drug:polymer ratios and problems with formulation of final dosage
form. Besides solid dispersions formulation, formation of drug-cyclodextrin inclusion
complexes is also very efficient approach for improving dissolution rate of poorly
soluble drugs. However, low complexation efficiency, together with high molecular
weight of cyclodextrins often limits their application on the formulat...ions with low dose
drugs. Numerous researches have been conducted to overcome aforementioned
drawbacks of solid dispersions and drug-cyclodextrins complexes and some of these
problems were studied in this research.
This study investigated possibility of using solid dispersions, binary drugcyclodextrin
and ternary drug-cyclodextrin-hydrophilic polymer systems, as carriers for
improving dissolution rate of carbamazepine, as poorly soluble high dose drug that
exhibits polymorphism.
First phase of research evaluated application of binary solid dispersions of
carbamazepine with poloxamer 188 and poloxamer 407 for improving dissolution rate
of carbamazepine. Solid dispersions were prepared by melting method in
carbamazepine:poloxamer weight ratios of 1:1, 1:2 and 1:3. The results of
physicochemical characterization obtained using differential scanning calorimetry, hotstage
polarized light microscopy and powder X-ray diffraction showed that in all solid
dispersion samples, carbamazepine was present it the crystalline state, in its most stable
polymorphic form III (monoclinic form). FT-IR spectroscopy showed absence of
carbamazepine-poloxamer interactions, which together with tendency of carbamazepine
molecules toward aggregation, observed using molecular dynamics simulation is
possible explanation for observed crystalline nature of carbamazepine in the samples.
From all of the solid dispersion samples, significant increase of carbamazepine
dissolution rate was observed. During the first 10 minutes of testing, more than 80% of
carbamazepine was dissolved from poloxamer 188 solid dispersions and 57-67% from
poloxamer 407 solid dispersions, while only 15% of carbamazepine was dissolved from
the samples of pure drug. Faster carbamazepine dissolution was achieved from solid
dispersions prepared with poloxamer 188, compared to solid dispersions prepared with
poloxamer 407, which can be explained with higher proportion of hydrophilic ethylene
oxide chains in poloxamer 188. Increasing in the proportion of poloxamer led to
decreasing of carbamazepine dissolution rate and this can be consequence of
thermoreversible gelation properties of poloxamers.
The second phase of the research for the first time demonstrated combined
application of mixture experimental design and artificial neural networks in the solid
dispersions development. Ternary carbamazepine-Soluplus®-poloxamer 188 solid
dispersions have been prepared by solvent casting method, with variation in the
proportions of carbamazepine, Soluplus® and poloxamer 188, within the predefined
constraints. Significant increase of carbamazepine dissolution rate was achieved from
ternary solid dispersions, wherein from 11 of 22 prepared formulations more than 80%
of carbamazepine was dissolved during the first 10 minutes of testing. D-optimal
mixture experimental design and multi layer perceptron artificial neural networks gave
models that well describe dependence between proportions of all components in the
ternary carbamazepine-Soluplus®-poloxamer 188 solid dispersions and amount of
dissolved carbamazepine (%) after 10 (Q10) and 20 (Q20) minutes of the testing, as
indicated by the coefficient of determination (R2) higher than 0.95. Obtained models
showed the largest influence of the proportions of carbamazepine and poloxamer 188 on
both Q10 and Q20, wherein the highest values of these parameters were observed with
the highest proportions of poloxamer 188 (20%) and the lowest proportions of
carbamazepine (20%). Testing of the predictability of the obtained models on test data
set showed better predictability of artificial neural network model (R2=0.978),
compared to mixture experimental design model (R2=0.741). Physicochemical
characterization of prepared formulations showed presence of the most stable crystalline
polymorphic form III of carbamazepine in all samples.
Third phase of the research studied possibility of using binary carbamazepinehydroxypropyl-
β-cyclodextrin and ternary carbamazepine-hydroxypropyl-β-
cyclodextrin-hydrophilic polymer systems with the aim to increase carbamazepine
dissolution rate. Phase solubility study showed linear increase of carbamazepine
solubility (0.56-102.20 mmol/l) with increase of hydroxypropyl-β-cyclodextrin
concentration (0-40% m/v), giving AL-type phase solubility plot that indicates formation
of carbamazepine-hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex in 1:1
stoichiometric ratio. Addition of hydrophilic polymers (Soluplus® and two types of
hydroxypropyl methylcellulose of different degree of substitution and viscosity-
Metolose® 90SH-100 and Metolose® 65SH-1500) to hydroxypropyl-β-cyclodextrin
solutions led to 1.5 times increase of complexation efficiency of hydroxypropyl-β-
cyclodextrin for carbamazepine, compared to pure hydroxypropyl-β-cyclodextrin
solutions. Molecular dynamics simulation in carbamazepine-hydroxypropyl-β-
cyclodextrin-hydroxypropyl methylcellulose system showed interactions between
hydroxypropyl methylcellulose and carbamazepine molecules that dissociate from
complexes with hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Observed interactions can prevent
formation of carbamazepine dimers and crystallization of free carbamazepine molecules
from the solution and this can be possible explanation for observed increase of
carbamazepine solubility in the hydroxypropyl-β-cyclodextrin solutions upon addition
of hydrophilic polymers. By using of spray drying technique, both binary
carbamazepine-hydroxypropyl-β-cyclodextrin and ternary carbamazepinehydroxypropyl-
β-cyclodextrin-hydrophilic polymer systems were prepared, which
resulted in significantly higher carbamazepine dissolution rate compared to both pure
carbamazepine, as well as to physical mixtures of equivalent composition. The highest
carbamazepine dissolution rate was achieved from formulations of binary
carbamazepine-hydroxypropyl-β-cyclodextrin and ternary carbamazepinehydroxypropyl-
β-cyclodextrin-Soluplus® systems, where the entire amount of
carbamazepine was dissolved after 5 minutes of testing. Formulations prepared with
both types of hydroxypropyl methylcellulose (Metolose® 90SH-100 and Metolose®
65SH-1500) exhibit somewhat slower and incomplete carbamazepine dissolution,
particularly in the case of formulation prepared with hydroxypropyl methylcellulose
type of higher viscosity (Metolose® 65SH-1500), where 60 minutes was necessary for
dissolution of more than 90% of carbamazepine. Physicochemical characterization
showed presence of amorphous carbamazepine in all formulations prepared by spray
drying, which can indicate on the formation of inclusion complexes with
hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Molecular docking simulation between carbamazepine
and hydroxypropyl-β-cyclodextrin and molecular dynamics simulations showed
presence of chemical interactions between carbamazepine and hydroxypropyl-β-
cyclodextrin molecules, which was confirmed by using of FT-IR spectroscopy.
Observed interactions can significantly contribute to stabilization of the resulting
inclusion complexes.
Based on the obtained results, it can be concluded that formulation of binary and
ternary solid dispersions as well as binary drug-cyclodextrin and ternary drugcyclodextrin-
hydrophilic polymer systems represent successful formulation approach
for improving solubility of carbamazepine. Since carbamazepine is administered in high
doses, preference can be given to the formulation of binary and ternary solid dispersions
which contain higher carbamazepine content.