Uticaj varijanti u kodirajućim i nekodirajućim regionima gena uzročnika i gena modifikatora na fenotip pacijenata sa hiperfenilalaninemijom

Abstract

Hiperfenilalaninemija (HPA) predstavlja najčešći nasledni poremećaj metabolizma aminokiselina (učestalost 1:10 000) koji se karakteriše povišenim nivoom fenilalanina u krvi. Višak fenilalanina ima toksičan efekat na razvoj mozga, i ukoliko se pravovremeno ne uvede odgovarajuća terapija, dolazi do teške i ireverzibilne mentalne retardacije pacijenta. U oko 98% slučajeva, HPA je uzrokovana mutacijama u genu za fenilalanin hidroksilazu (PAH) i tada je poremećaj poznat kao fenilketonurija (PKU). U 1-2% slučajeva HPA je posledica deficijencije esencijalnog kofaktora enzima PAH, tetrahidrobiopterina (BH4), koja nastaje usled mutacija u genima odgovornim za biosintezu (gen za piruvoil tetrahidropterin sintazu – PTS i gen za GTP ciklohidrolazu – GCH1) ili metabolizam BH4 (gen za dihidropteridin reduktazu – QDPR i gen za pterin-4a-karbinolamin dehidratazu, PCBD). S obzirom na ozbiljne i ireverzibilne posledice koje HPA izaziva, od presudne važnosti je precizno postavljanje dijagnoze i što ranija primena odgovarajuće terapije. U Srbiji je molekularno genetička karakterizacija gena PAH uvedena 2004. godine, međutim, neophodno je uspostaviti dodatne metode radi sveobuhvatne identifikacije i funkcionalne karakterizacije varijanti identifikovanih u različitim genima uzročnicima HPA. Ovakav pristup imao bi značajnu primenu za diferencijalnu dijagnostiku pacijenata sa HPA u Srbiji i pravovremeno uvođenje odgovarajuće terapije specifične za genotip pacijenta. U slučaju fenilketonurije, iako mutirani genotip PAH predstavlja glavnu odrednicu PKU fenotipa, primećeno je da nije uvek moguće predvideti fenotip samo na osnovu genotipa. Smatra se da genetički faktori koji doprinose razvoju finalnog PKU fenotipa (posebno kognitivnog PKU fenotipa) još uvek nisu dovoljno istraženi. Stoga bi identifikacija novih intra-genskih (npr., novih elementa uključenih u regulaciju transktipcije) modulatora PKU fenotipa, kao i novih gena modifikatora doprinela njegovom boljem razumevanju...