Primena koncepta dizajna kvaliteta u ranoj fazi farmaceutskog razvoja tableta sa modifikovanim oslobađanjem aktivne supstance

Abstract

Istraživanja obuhvaćena ovim radom podrazumevala su primenu koncepta dizajna kvaliteta u ranoj fazi farmaceutskog razvoja novog proizvoda, kod izrade aminofilin tableta sa modifikovanim oslobađanjem teofilina. Primenjene su alatke i metode preporučene novim FDA i EMA smernicama (analiza rizika, planiranje eksperimenta, Biofarmaceutski sistem klasifikacije, in vitro ispitivanja, provera mogućnosti uspostavljanja in vitro/in vivo odnosa). Cilj rada je podrazumevao: definisanje preliminarnog in vitro testa ispitivanja brzine rastvaranja aminofilin tableta sa modifikovanim oslobađanjem teofilina obzirom da se ne raspolaže oficinalnom metodom; razvoj optimalne formulacije na bazi bubrećih matriks formirajućih polimera (Methocel® K100M i Carbopol 971P NF) različite hemijske strukture, načina izgradnje matriksa i mehanizma oslobađanja aktivne supstance; definisanje ciljanog profila kvaliteta proizvoda (Quality Target Product Profile, engl., QTPP), kritičnih atributa kvaliteta (Critical Quality Attribute, engl., CQA) gotovog proizvoda, materijala i formulacionih komponenata; izbor prototip formulacije prihvatljivog profila oslobađanja; provera mogućnosti uspostavljanja in vitro/in vivo odnosa za odabrane formulacije; predvidivost odabrane in vitro metode da opiše ponašanje preparata in vivo; procenu mogućnosti primene kunića kao životinjskog modela za in vivo ispitivanja u ranoj fazi istraživanja. Primenjena metodologija je podrazumevala: upotrebu četiri USP 30 testa (Test 1 USP, Test 3 USP, Test 6 USP, Test 9 USP oficinalna u okviru mongrafije za teofilin kapsule sa produženim oslobađanjem) i metode poluizmene (prema preporukama Ph Eur 6.0), u okviru in vitro ispitivanja; korišćenje različitih modela dizajna eksperimenta punog faktorijalnog dizajna, dizajna smeše, generalnog jednofaktorskog dizajna; korišćenje model–nezavisnih metoda (faktor razlika f1, faktor sličnosti f2) i modelzavisnih metoda (model kinetike nultog reda, Higuchi model kvadratnog korena i Korsmayer - Peppas-ov model) za analizu brzine i mehanizma oslobađanja lekovite supstance iz tableta. U okviru in vivo ispitivanja, korišćena je metoda izračunavanja relativne biološke raspoloživosti Frel% među formulacijama, Wagner-Nelson metoda za određivanja procenta kumulativne frakcije (%FD) teofilina, inverzna Wagner-Nelson metoda za dobijanje pretpostavljenog in vivo profila oslobađanja i linearna regresiona analiza za procenu korelativnosti in vitro/in vivo odnosa (između in vitro oslobađanja i in vivo apsorpcije) i prividnog mehanizma apsorpcije in vitro/in vivo profila između prototip formulacije i komercijalnog preparata...

Research described in this study comprised the implementation of quality by design (QbD) concept from the early stage of product pharmaceutical development, for the preparation of aminophylline tablets with modified theophylline release. QbD tools and methods recommended by the new FDA and EMA guidelines were applied (Risk analysis, Design of Experiment DOE, Biopharmaceutical Classification System BCS, in vitro dissolution, in vitro/in vivo relationship). The focus of the investigation envolved: preliminary in vitro method selection intended for examination of aminophylline modified release tablets, as there are no officinal methods; development of the optimal formulation based on swellable matrix polymers (Methocel ® K100M and Carbopol 971P NF) with different chemical composition, matrix forming properties and different mechanism of drug release; identification of the Quality Target Product Profile (QTPP), Critical Quality Attributes (CQA) of the finished product, raw materials and formulation components; selection of the prototype formulation with an acceptable drug release profile; testing the feasibility of establishment of the in vitro/in vivo correlation for selected formulations; predictability of the selected in vitro method to describe the in vivo behavior of the product; the suitability of the rabbit as an animal model for the in vivo testing during the early stages of the formulation development. The applied methodology involved: the application of four USP 30 tests (Test 1 USP, Test 3 USP, Test 6 USP, Test 9 USP officinal within the monograph of theophylline extended-release capsules) and the Half Change Method (in accordance with the instructions given by Ph. Eur 6.0), for the in vitro examination; DOE methodology application through the Full Factorial Design, Mixture Experimental Design and General One Factor Design; application of model-independent methods (dissimilarity factor f1, similarity factor f2) and model-dependent methods (zero-order model, Higuchi square root model, Korsmayer-Peppas, power low model) for drug release rate and mechanism evaluation...