Koncept dizajniranja kvaliteta predstavlja sistematski pristup farmaceutskom razvoju proizvoda
koji podrazumeva procenu, unapređenje razumevanja i optimizaciju formulacije i proizvodnog
procesa kombinovanom primenom prethodnog znanja, analize rizika i izvođenja eksperimenata.
Tehnologija sušenja raspršivanjem našla je primenu u farmaceutskoj industriji zahvaljujući
jednostavnosti i fleksibilnosti procesa, kao jednostepeni proces kojim se tečnost pretvara u
prašak čije se brojne osobine mogu kontrolisati manipulacijom procesnih promenljivih.
Razumevanje kako promene procesnih parametara mogu uticati na fizičkohemijske osobine
dobijenog proizvoda posebno je važno u proizvodnji čvrstih doziranih oblika koja ima za cilj
obezbeđenje predviđanja i kontrole performansi. Cilj ovog istraživanja je unapređenje
razumevanja sušenja raspršivanjem kroz karakterizaciju i modelovanje procesa, primenom
koncepta dizajniranja kvaliteta. Istraživanje se sastoji iz dva dela sa ciljevima: razvoja procesa
su...šenja raspršivanjem kao tehnologije pogodne za obezbeđivanje homogenosti praškova i,
posledično, ujednačenosti doziranja nisko doziranih lekovitih supstanci (model supstanca
naratriptan hidrohlorid); i razvoja procesa sušenja raspršivanjem u postupku proizvodnje praška
sa teško rastvorljivim model supstancama, u cilju poboljšanja rastvorljivosti formiranjem
kompleksa sa ciklodekstrinima (model supstance vorikonazol i aripiprazol). Istraživanje takođe
obuhvata ispitivanje mogućnosti primene dva derivata beta-ciklodekstrina: 2-hidroksipropilbeta-
ciklodekstrina (HPBCD) i 2-O-metil-beta-ciklodekstrina (2-O-MBCD) u razvoju
formulacije rastvora za raspršivanje sa ciljem poboljšanja rastvorljivosti i brzine rastvaranja
odabranih model supstanci.
Tokom razvoja, u skladu sa ciljanim profilom praška kao međuproizvoda definisanom u smislu
kvaliteta, identifikovani su kritični atributi kvaliteta međuproizvoda, zatim definisani kritični
atributi kvaliteta ulaznih parametara (osobine materijala, procesni parametri) i određivane su
njihove funkcionalne veze sa kritičnim atributima kvaliteta proizvoda. U prvom delu
istraživanja ispitivani su efekti procesnih parametara sušenja raspršivanjem (temperatura
ulaznog vazduha, brzina pumpe, brzina aspiratora, koncentracija rastvora) na karakteristike
procesa i kompozitnog praška naratriptan/laktoza/maltodekstrin (proizvodni prinos, sadržaj
vlage i srednja veličina čestica). U drugom delu istraživanja sprovedene su studije rastvorljivosti
teško rastvorljivih model supstanci sa ciklodekstrinima, simulacije molekularnog vezivanja,
izvršena je karakterizacija praškova dobijenih sušenjem raspršivanjem rastvora
lek:ciklodekstrin. Na odabranoj formulaciji sa aripiprazolom i HPBCD, izvršena je
karakterizacija i modelovanje sušenja raspršivanjem. Ispitivani su efekti procesnih parametara
sušenja raspršivanjem (temperatura ulaznog vazduha, brzina pumpe, koncentracija rastvora) na
karakteristike procesa i kompozitnog praška lek:ciklodekstrin (proizvodni prinos, sadržaj vlage).
U karakterizaciji i modelovanju procesa primenjeni su eksperimentalni dizajn, metodologija
površine odgovora (RSM) i veštačka neuronska mreža tipa višeslojnog perceptrona (MLP).
Primena frakcionog faktorijalnog dizajna (24-1) kao skrining metode omogućila je procenu
značajnosti ispitivanih parametara, na osnovu koje je iz daljeg istraživanja isključena brzina
aspiratora. Primena centralnog kompozitnog dizajna (CCD), RSM i MLP omogućila je modelovanje i karakterizaciju procesa sušenja raspršivanjem ispitivanih formulacija sa sve tri
model supstance, tako što su razvijeni značajni modeli (p-vrednost<0.05)...
Quality by design concept represents systematic approach to pharmaceutical product
development which consists of assessment, improvement of formulation and process
understanding and optimization by combined use of previous knowledge, risk analysis and
experimental work. Spray drying technology has found its use in pharmaceutical industry thanks
to process simplicity and flexibility, as a single-step process in which liquid is transferred into
powder with properties easily controlable by process variables manipulation. Understanding
how changes in process parameters can influence the physicochemical properties of resulting
product, is especially important in production of solid dosage forms where assurance of
predictions and control of performance are the main goals. Main goal of this research is spray
drying understanding improvement through process characterization and modelling performed
by quality by design concept. The research consists of two sections with following goals: spray
d...rying process development as technology suitable for providing homogeneous powders and
subsequently, dose uniformity of low-dose drug substances (model substance naratriptan
hydrochloride); and spray drying process development in production of powders with poorly
soluble drug substances (model substances voriconazole and aripiprazole). The research is also
dealing with examination of potential use of two beta-cyclodextrin derivatives: 2-
hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HPBCD) and 2-O-methyl-beta-cyclodextrin (2-O-MBCD) for
the purpose of solubility and dissolution improvement of selected model substances.
Within the development process, according to quality target product profile for powder as a
intermediate product, critical product quality attributes were identified, and then critical quality
attributes for input parameters (material properties, process parameters) were defined and their
functional relationships with critical product quality attributes were determined. In first section
of research, effects of spray drying process parameters (inlet air temperature, pump speed,
aspirator, feed concentration) on process and powder characteristics (production yield, moisture
content and mean particle size) were examined. In the second section of research solubility
studies with poorly soluble substances and cyclodextrins were conducted, as well as molecular
docking simulations, and characterisation of spray dried drug:CD powders was performed. For
selected formulation with aripiprazole and HPBCD, spray drying process characterisation and
modelling was performed. Effects of spray drying process parameters (inlet air temperature,
pump speed, feed concentration) on process and powder characteristics (production yield and
moisture content) were examined. Design of experiments, response surface methodology (RSM)
and artificial neural networks multilayer perceptron (MLP) were used in process
characterisation and modelling.
Fractional factorial design (24-1) applied as a screening method enabled examined parameters
significance assessment, based on which parameter aspirator was excluded from further study.
Use of central composite design (CCD), RSM and MLP helped in spray drying process
characterisation and modelling for formulations with all threee model drug substances, and
significant models were developed (p-value<0.05). RSM results analysis resulted in definition
of functional relationships between input parameters and monitored responses. In case of
naratriptan hydrochloride and aripiprazole formulation, observations were similar. Parameter that had the greates influence on each investigated response was pump speed...
