U ovoj doktorskoj disertaciji opisana je sinteza šest halkonskih intermedijera kao prekursora
za sintezu šest novih aminoalkoksi derivata fenilpropiofenona i flavanona. Aminoalkoksi
derivati fenilpropiofenona su strukturni analozi postojećeg antiaritmika Ic grupe, propafenona.
U položaje 2 i 4 terminalnog benzenovog prstena uvođeni su supstituenti koji modifikuju
hidrofobne i elektronske osobine molekula u cilju povećanja selektivnosti i potentnosti prema
određenom tipu jonskog kanala. Sinteza propafenonskih derivata obuhvata pet faza: aldolnu
kondenzaciju; katalitičku hidrogenizaciju; formiranje epoksida; aminolizu i građenje
hidrohloridnih soli. Ako se alkalni, vodeno-etanolni rastvor trifluorometil halkona podvrgne
dejstvu povišene temperature, nastaje flavanon koji hlađenjem kristališe u vidu igličastih
kristala. Čistoća i struktura sintetisanih jedinjenja potvrđena je hromatografskim i
spektroskopskim metodama, dok je struktura sintetisanog flavanona potvrđena i kristalografski.
V...azorelaksantna aktivnost propafenona i novosintetisanih derivata (1-100 μM) ispitana je
na izolovanoj aorti pacova sa i bez endotela, koja je prethodno prekontrahovana rastvorom
fenilefrina (10 μM). Svih šest sintetisanih derivata, uključujući i propafenon, pokazali su doznozavisni
vazorelaksantni efekat za koji je eksperimentalno potvrđeno da nije endotel zavisan.
Učešće jonskih kanala u vazorelaksantnom mehanizmu dejstva derivata propafenona ispitano je
u prisustvu: lidokaina, antagoniste Na+ kanala (3 mM), nifedipina, selektivnog antagoniste LCa2+
kanala (1 μM) i 4-aminopiridina (4-AP), neselektivnog antagoniste K+ kanala (3 mM).
Dobijeni rezultati ukazuju da su jonski kanali uključeni u mehanizam vazorelaksantnog dejstva i
da uvedene strukturne modifikacije u molekulu propafenona doprinose postizanju izvesnog
stepena selektivnosti. 4-AP antagonizovao je efekat derivata koji u para položaju terminalnog
benzenovog prstena ima –CH3 grupu (5PCH3). Srednja efektivna koncentracija za derivat
5PCH3 (pEC50 4,41) tri puta je veća od koncentracije propafenona (pEC50 4,97) i dva puta od
koncentracije sledećeg u nizu po kompeticiji, para fluoro supstituisanog derivata (5PF). U
prisustvu nifedipina, najbolji antagonizam postignut je kod orto trifluorometil supstituisanog
derivata (5OCF3), što ukazuje na veću selektivnost ovog derivata (pEC50 4,55) u odnosu na
propafenon (pEC50 4,90), ali i ostale derivate (pEC50 4,70 - 4,97). Lidokain je antagonizovao
efekat 5PF derivata. Srednja efektivna koncentracija 5PF derivata je dva i po puta veća u odnosu
na propafenon (pEC50 4,89) i druge derivate (pEC50 4,86-5,19). Docking studije koje su
sprovedene uz pomoć programa AutoDock v. 4.0.1 doprinele su razjašnjenju rezultata dobijenih
u in vitro ispitivanjima antagonističkog dejstva 4-AP-a i nifedipina. Docking eksperimenti sa
kristalografskom strukturom bakterijskog KcsA kanala su izvedeni pod pretpostavkom da se
ispitivana jedinjenja vezuju za istu aminokiselinsku sekvencu pore kanala (Thr 107, Ala 108 i
Ala 111) kao i 4-AP. Na osnovu dobijenih rezultata zaključuje se, da 5OF derivat čiji
vazorelaksantni efekat nije antagonizovan 4-AP-om, pokazuje najveći afinitet za vezivno mesto
4-AP-a u pori kanala. Ako se uporede rezultati dobijeni u docking eksperimentima na
izdvojenom peptidu L-Ca2+ kanala, uočava se da 5OCF3 i 5OCl derivati pokazuju veći afinitet
prema vezivnom mestu u poređenju sa ostalim orto i para supstituisanim derivatima.
Docking eksperimenti na homologom modelu hERG kanala prethodili su in vivo
eksperimentima. Najveća pažnja tokom eksperimenata bila usmerena ka interakcijama
propafenona i derivata sa aminokiselinama Phe 656 i Tyr 652 za koje se smatra da su odgovorne
za neželjene efekte mnogih lekova. Na osnovu dobijenih rezultata izabrana su tri halogenovana derivata (5OCl, 5OF i 5PF) za in vivo ispitivanja.
Primenom akonitinskog testa, u in vivo eksperimentima na pacovima u dubokoj anesteziji,
ispitivan je antiaritmijski potencijal halogenovanih derivata propafenona...
