Uticaj negativne modulacije benzodiazepinskog mesta vezivanja GABA-A receptora na ispoljavanje različitih bihejvioralnih efekata benzodiazepina kod pacova

Abstract

GABA (γ-aminobuterna kiselina) predstavlja glavni inhibitorni neurotransmiter centralnog nervnog sistema i većinu svojih inhibitornih efekata ostvaruje putem jonotropnih GABA-A receptora. Receptori koji sadrže α1, α2, α3, ili α5 subjedinicu, u kombinaciji sa γ2 i nekom od β subjedinica, predstavljaju dominantnu frakciju GABA-A receptora S obzirom na svoju kompleksnu strukturu, GABA-A receptori su označeni u ovom radu kao GABAA-BDZ-Cl receptorski kompleks. GABA-ergička sinapsa je mesto delovanja nekoliko različitih klasa lekova koji moduliraju inhibitornu neurotransmisiju i koriste se u farmakoterapiji anksioznih poremećaja, poremećaja sna, epilepsije, obustave alkohola, kao i za uvođenje i održavanje anestezije. Nedavno je utvrđeno da lekovi sa antidepresivnim efektima i stabilizatori raspoloženja u značajnoj meri utiču i na GABA-ergičku transmisiju, a da promene u inhibitornoj neurotransmisiji mogu imati ključnu ulogu u patofiziologiji depresije. Ova hipoteza je potkrepljena i klinčkim nalazima u kojima je utvrđen redukovan nivo GABA-e u korteksu pacijenata koji boluju od depresije, a koji se normalizuje nakon terapije antidepresivima. Benzodiazepini (BDZ), kao najčešće propisivani psihofarmaci, deluju kao pozitivni modulatori GABA-ergičke neurotransmisije i agonisti specifičnih BDZ receptora. Međutim, istraživanja lokalizacije i funkcionisanja BDZ receptora su pokazala postojanje nove, drugačije klase supstanci koje deluju na nivou ovih receptora ali kao negativni modulatori, odnosno inverzni agonisti. Naime, pokazano je postojanje supstanci, najčešće iz klase β-karbolina, koji stimulišu BDZ receptor, ali u suprotnom smislu od BDZ. Dok BDZ pokazuju anksiolitičke i amnezijske efekte, od inverznih agonista se očekuje da pokažu drugačije bihejvioralne efekte, anksiogene i potencijalno promnestičke efekte, odnosno uticaj na kogniciju i motivaciju. S jedne strane, genetska istraživanja, uz korišćenje modifikovanih linija životinja, ukazuju na korelaciju između poremećaja raspoloženja i promene nivoa GABA-ergičke neurotransimisije i gustine pojedinih podtipova GABA receptora, dok su, s druge strane, komplementarna bihejvioralna ispitivanja usmerena ka ispitivnju novosintetisanih liganada, kao i povezivanju pojedinih efekata BDZ i drugih liganada sa konkretnim podtipom GABA-A receptora...

GABA (γ - aminobutyric acid) is the major inhibitory neurotransmitter of central nervous system and mo st of its inhibitory effects achieve through ionotorpic GABA - A receptors. Receptors containing α1, α2, α3, or α5 subunit, in combination with γ2 and one of the β subunits, represent the dominant fraction of GABA - A receptors Due to its complex structure, GA BA - A receptors have been identifi ed in this paper as a GABA A - BDZ - Cl receptor complex. GABA - ergic synapse is the site of action of several different classes of drugs that modulate inhibitory neurotransmission and are used in the pharmacotherapy of anxiety d isorders, sleep disorders, epilepsy, alcohol cessation, and for the introduction and maintenance of anesthesia. It is increasingly recognized that drugs with antidepressant/mood - stabilizing effects profoundly alter GABAergic transmission, and that changes in inhbititory neurotransmission may play a key role in the pathophysiology of depression. This hypothesis is supported by clinical findings demonstrating reductions in cortical GABA levels in patients suffering with depression, which are restored to norma l levels with antidepressant treatment. Benzodiazepines (BDZ), as the most c ommonly prescribed p sycho tropic drugs , act as positive modulators of GABA - ergic neurotransmission and specific BDZ receptor agonists. However, studies of localization and function ing of BDZ receptor have shown the existence of a new, different classes of substances that act at the level of the receptor but as negative modulators, or inverse agonists. Namely, it has been shown the existence of substances, mos tly from the class β - car bolins, that stimulate BDZ receptor, but in the opposite sense of BDZ. While BDZ show anxiolytic and amnesic effects, inverse agonists are expected to show different behavio u ral effects, and potentially anxiogenic and promnesic effects, i.e. effects on cog nition and motivation. On the one hand, genetic research, using modified animal lines, indicating a correlation between mood disorders and changes in levels of GABA - ergic transmission and density of certain subtypes of GABA receptors, whereas, on the other hand, a complementary behavio u ral tests aimed to test the newly synthesized ligands, and connect the individual effects of BDZ and other ligands with a specific subtype of GABA - A receptors...