Примена водених двофазних система са јонским течностима и триблок кополимерима за издвајање стабилних активних супстанци из одабраних аналгетских формулација

Abstract

Истраживања су показала да многе активне фармацеутске супстанце (АФС) остају у свом стабилном стању дуго након истека рока трајања лека. С обзиром на доступност и широку употребу аналгетских формулација, циљ ове докторске дисертације је да се испита, развије и оптимизује течно-течна сепарациона метода заснована на воденим двофазним системима (ВДС) са нетоксичним и бикомпатабилним конституентима  јонским течностима (ЈТ) и триблок кополимерима, за изолацију АФС из аналгетика. За ВДС холинијумских соли са различитим анјонима и кополимером плуроником ПЕ6200 су одређени фазни дијаграми течно-течне равнотеже и показано да је ефекат исољавања доминантан код система холинијумских соли (које су у чврстом стању на температурама већи од 100 °C), док су у системима на бази холинијумски ЈТ (које су у течном стању на температурама мањим од 100 °C) специфичне интеракције између ЈТ и кополимера пресудне за одвајање фаза. У случају структурно различитих исољивача (натријум цитрата, холинијум дихидрогенфосфата и 1-бутил-3 метил имидазолијум хлорида) издвајање две фазе са ПЕ6200 зависе углавном од њихове способности да формирају комплексе јон-вода. ВДС холинијумских соли и ПЕ6200 су испитани за екстракцију диклофенака, нимесулида и ацетилсалицилне киселине и систем са холинијум дихидрогенфосфатом је дао највеће вредности параметара екстракције. У наставку су испитани ВДС састављених од ПЕ6200 и холинијум дихидрогенфосфата или имидазолијум хлорида или натријум цитрата за екстракцију парацетамола, кофеина и теофилина. Резултати су показали да у системима ПЕ6200 и соли расподела АФС је у складу са њиховим хидрофобностима, док у случају ПЕ6200 и ЈТ специфичне интеракције условљавају расподелу молекула у фазама ВДС. Након испитивања утицаја различитих оперативних параметара за систем ПЕ6200- натријум цитрат, одрађена је екстракција АФС из неискоришћених лекова. Добијена је ефикасност изолације преко 80% за све АФС. На основу целокупног истраживања је предложен принцип интегрисане сепарационе методе, за њихово издвајање из одабраног аналгетика.

Application of aqueous two-phase systems with ionic liquids and triblock copolymers for extraction of stable active substances from selected analgetic formulations Abstract Research has shown that many active pharmaceutical ingredients (APIs) remain in their stable state long after the expiration date of the drug. Considering the availability and wide use of analgesic formulations, the aim of this doctoral dissertation is to investigate, develop and optimize a liquid-liquid separation method based on aqueous two-phase systems (ATPS) with non-toxic and bicompatible constituents - ionic liquids (IL) and triblock copolymers, for the isolation of APIs from analgesics. For the ATPS of cholinium salts with different anions and pluronic copolymer PE6200, the phase diagrams of the liquid-liquid equilibrium were determined and it was shown that the salting-out effect is dominant in the system of cholinium salts (which are in the solid state at temperatures higher than 100 °C), while in the systems based on cholinium IL (which are in a liquid state at temperatures below 100 °C) specific interactions between IL and copolymers are crucial for phase separation. In the case of structurally different salting-out agents (sodium citrate, choline dihydrogenphosphate and 1-butyl-3 methyl imidazolium chloride) the separation of the two phases with PE6200 depends mainly on their ability to form ion-water complexes. The ATPS of cholinium salts and PE6200 were tested for the extraction of diclofenac, nimesulide and acetylsalicylic acid and the system with cholinium dihydrogenphosphate gave the highest values of extraction parameters. In the following, ATPS composed of PE6200 and choline dihydrogenphosphate or imidazolium chloride or sodium citrate were tested for the extraction of paracetamol, caffeine and theophylline. The results showed that in the PE6200 and salt systems the distribution of APIs is consistent with their hydrophobicity, while in the case of PE6200 and IL specific interactions condition the distribution of molecules in the ATPs phases. After investigating the influence of different operating parameters for the PE6200-sodium citrate system, APIs extraction from unused drugs was performed. Recovery efficiency over 80% was obtained for all APIs. Based on the entire research, the principle of an integrated separation method was proposed for their separation from the selected analgesic.