Sinteza, karakterizacija i biološka aktivnost dinuklearnih platina(II) i paladijum(II) kompleksa sa azot-donorskim mostnim ligandima
Synthesis, characterisation and biological activity of dinuclear platinum(ii) and palladium(ii) complexes with nitrogen-donor bridging ligands
Докторанд
Ćoćić, DušanМентор
Petrović, BiljanaЧланови комисије
Grgurić-Šipka, SanjaJovanović Stević, Snežana
Jelić, Ratomir
Popović, Suzana
Метаподаци
Приказ свих података о дисертацијиСажетак
U okviru ove disertacije opisana je sinteza i karakterizacija dinuklearnih kompleksa
Pd(II) i/ili Pt(II) sa azot-donorskim mostnim (pirazol, 4,4’-bipiridin, tpdm = derivat
benzen-1,4-diamina) i inertnim (etilendiamin, 2,2’-bipiridin, diaminocikloheksan)
ligandima, koji poseduju različite π-akceptorske i σ-donorske karakteristike.
Strukture kompleksa potvrđene su različitim analitičkim metodama (elementalna
mikroanaliza, UV-Vis, IR,
1H NMR, MALTI-TOF i ESI-MS spektrometrija), a za
odgovarajuće akva analoge kompleksa određene su pKa vrednosti. Rezultati ispitivanja
nukleofilnih supstitucionih reakcija sa biološki relevantnim nukleofilima
pokazali su da u zavisnosti od nukleofila u procesu supstitucije može doći do
narušavanja strukture dinuklearnog kompleksa. Redosled reaktivnosti dinuklearnih
kompleksa zavisi od vrste jona metala koji ulaze u sastav, kao i od strukturnih i
elektronskih karakteristika inertnih i mostnih liganada, dok je reaktivnost sumpordonorskih nukleofila (tiourea, L-...cistein, L-metionin, glutation) u svim slučajevima
bila veća u odnosu na azot-donorske (L-histidin, guanozin-5’-monofosfat). Rezultati
ispitivanja interakcija sa DNK pokazali su da kompleksi imaju sposobnost da se vežu
interkalacijom i/ili za mali žljeb DNK heliksa. Ispitivanjem interakcija sa goveđim
serumskim albuminom (BSA) dobijene su umerene do visoke vrednosti za konstante
vezivanja (reda veličine 103
-105 M-1
), dok je molekulskim dokingom potvrđeno vezivanje
kompleksa za strukturni domen I (pod-domen IIA) proteina. Rezultati bioloških
ispitivanja pokazali su da kompleksi poseduju značajnu citotoksičnu aktivnost na
odabranim humanim ćelijskim linijama adenokarcinoma grlića materice (HeLa),
karcinoma dojke (MDA-MB-231), melanoma (HTB140) i karcinoma pluća (H460)), kao i
da mehanizam citotoksičnog delovanja jako zavisi od strukture dinuklearnog
kompleksa.
This dissertation describes the synthesis and characterization of dinuclear Pd(II) and/or Pt(II)
complexes with nitrogen-donor bridging (pyrazole, 4,4'-bipyridine, tpdm = benzene-1,4-
diamine derivative) and inert (ethylenediamine, 2,2'-bipyridine, diaminocyclohexane) ligands,
that have different π-acceptor and σ-donor characteristics. The structures of these complexes
were confirmed by various analytical methods (elemental microanalysis, UV-Vis, IR, 1H
NMR, MALTI-TOF and ESI-MS spectrometry). The pKa values for the corresponding aqua
analogues of dinuclear complexes were determined as well. The results of the investigation of
nucleophilic substitution reactions with biologically relevant nucleophiles showed that,
depending on the type of the nucleophile, the structure of dinuclear complexes may be
disturbed in the substitution process. The order of reactivity of dinuclear complexes depends
on the type of metal ions as well as on the structural and electronic characteristics of inert a...nd
bridging ligands. Additionally, the reactivity of sulfur-donor nucleophiles (thiourea,
L-cysteine, L-methionine, glutathione) in all cases was higher than the reactivity of nitrogendonors (L-histidine, guanosine-5'-monophosphate). The results of the investigation of the
interactions with DNA have shown that complexes can bind by intercalation and/or by minor
groove binding to DNA helix. High values of binding constants (range 103
-105
) were obtained
for the interactions of complexes with bovine serum albumin (BSA), while molecular docking
confirmed the binding of complexes to structural domain I (sub-domain IIA) of the protein.
The results of biomedical studies showed that complexes possess significant cytotoxic activity
on selected cell lines (HeLa, MDA-MB-231, HTB140, H460), and that the mechanism of the
cytotoxic activity of dinuclear complexes strongly depends on their structure.