Značaj određivanja hepcidina-25 i odabranih genetskih varijanti u lečenju anemije kod pacijenata u terminalnoj bubrežnoj slabosti

Abstract

Novija istraživanja ukazuju da u okviru sistemske regulacije homeostaze gvožđa koja se ostvaruje složenim mehanizmima, značajnu ulogu ima hepcidin-25, peptid koji se sintetiše u jetri, a izlučuje putem urina. Vezivanjem za feroportin, hepcidin-25 dovodi do sniženja koncentracije ovog transportera na membrani enterocita koji apsorbuju gvožđe iz hrane, makrofaga koji recikliraju gvožđe u slezini i jetri i hepatocita u kojima je gvožđe deponovano, a takođe indukuje i razgradnju feroportina u lizozomalnim vezikulama. Osim smanjenja funkcionalne aktivnosti, hepcidin-25 dovodi do mehaničkog blokiranja puta za izlazak gvožđa kroz feroportin. Pomenutim mehanizmima hepcidin-25 utiče na distribuciju gvožđa u telu, sa povećanom koncentracijom hepcidina dolazi do smanjenog ulaska gvožđa u cirkulaciju i povećane količine gvožđa u ćelijama koje eksportuju gvožđe, a na ovaj način gvožđe ostaje zarobljeno i nedostupno za eritropoezu. Deficit hepcidina-25 može biti rezultat mutacije u hemohromatoznom genu (HFE) koji kodira sintezu regulatornog proteina hepcidina-25 HFE. Najučestaliji polimorfizmi u genu HFE su C282Y i H63D. Gen TMPRSS6 kodira membransku serin proteazu – matriptazu-2 koja suprimira transkripciju hepcidina-25 odvajanjem hemojuvelina. Anemija u terminalnoj bubrežnoj slabosti (ESRD) ubraja se u anemiju hronične bolesti, tj. anemiju u inflamaciji, a njena incidenca raste sa progresijom bubrežne slabosti i smanjenjem procenjene brzine glomerularne filtracije. Pored relativnog nedostatka eritropoetina i smanjenog životnog veka eritrocita, poremećaj u homeostazi gvožđa predstavlja osnovnu odliku anemije u ESRD. Ushodna regulacija sinteze hepcidina-25 je predložena kao objašnjenje poremećaja metabolizma gvožđa i neadekvatnog odgovora na terapiju anemije. Cilj studije bio je da se odredi koncentracija hepcidina-25 kod bolesnika u ESRD, pacijenata sa sideropenijskom anemijom (IDA) i kontrolne grupe (KG), kao i da se utvrdi uticaj polimorfizma C282Y i H63D u genu HFE i A736V u genu TMPRSS6 na koncentraciju hepcidina-25 i parametre statusa gvožđa. Za cilj smo imali ispitivanje korelacije koncentracije hepcidina-25 sa hematološkim parametrima, markerima statusa gvožđa i inflamacije, utvrđivanje odnosa sa terapijom koja se primenjuje u cilju korigovanja anemije kod bolesnika u ESRD, kao i ispitivanje dijagnostičkih karakteristika hepcidina-25 i markera statusa gvožđa u razlikovanju anemije hronične bolesti od sideropenijske anemije...

The most recent research indicates that hepcidin-25, a peptide synthesized in the liver and excreted in the urine, might play a significant role in the systemic regulation of iron homeostasis that is achieved through complex mechanisms. By binding to ferroportin, hepcidin-25 provokes a decrease in the concentration of this transporter on the membrane of enterocytes absorbing iron from food, macrophages recycling iron in the spleen and liver, and hepatocytes in which the iron is stored, also causing ferroportin degradation in lysosomal vesicles. Besides diminishing functional activity, hepcidin-25 leads to the mechanical blocking of the pathway for iron exit via ferroportin. Through these mechanisms, hepcidin-25 affects iron distribution in the body – raised hepcidin concentrations result in a reduced influx of iron into the circulation and increased amounts of iron in iron-exporting cells, which causes iron to become trapped and inaccessible for erythropoiesis. Hepcidin-25 deficiency can be the consequence of a mutation in the hemochromatosis gene (HFE), which codes the synthesis of the hepcidin-25 regulatory protein HFE. The most frequent polymorphisms within the HFE gene are C282Y and H63D. The TMPRSS6 gene codes the membrane-bound serine protease – matriptase-2 that decreases hepcidin-25 transcription by cleaving hemojuvelin. Anemia in end- stage renal disease (ESRD) is considered anemia of chronic disease, i.e., anemia of inflammation, and its incidence increases with the progression of renal failure and decline in estimated glomerular filtration rate. In addition to relative erythropoietin deficiency and reduced erythrocyte lifespan, the disturbance of iron homeostasis is a primary feature of anemia in ESRD. The up-regulation of hepcidin-25 synthesis has been suggested as a potential explanation for the disturbed iron metabolism and inadequate response to anemia therapy. This study aimed to determine the concentration of bioactive hepcidin-25 in ESRD patients, subjects suffering from sideropenic anemia (IDA) and a control group (KG) and to establish the influence of polymorphisms C282Y and H63D in the HFE gene and A736V in the TMPRSS6 gene on the hepcidin-25 level and iron status parameters. Our goal was to investigate the correlations of hepcidin-25 with hematological parameters, markers of iron status and inflammation, to determine its relationship with the treatment being applied to manage anemia in ESRD patients, and to explore the diagnostic properties of hepcidin-25 and iron status markers for discriminating anemia of chronic disease from sideropenic anemia...