Uticaj kadmijuma i olova na homeostazu bioelemenata i parametre oksidativnog stresa kod obolelih od karcinoma dojke, prostate i testisa

Abstract

Kadmijum (Cd) i olovo (Pb) su neesencijalni metali prirodno prisutni u životnoj sredini, ali je razvoj industrije značajno povećao njihovu koncentraciju u vazduhu, vodi i hrani. Iako se poslednjih godina beleži pad njihovih koncentracija u životnoj sredini, istraživanja nedvosmisleno potvrđuju da i izloženost niskim dozama može dovesti do oštećenja različitih organskih sistema, te i endokrinog, što ih čini značajnim faktorom u pojavi/razvoju hormon zavisnih karcinoma, poput karcinoma dojke, prostate i testisa. S tim u vezi, pri proceni toksičnih efekata Cd i Pb potrebno je razmotriti potencijalni uticaj istovremene izloženosti jer je realni scenario da je čovek izložen smeši toksičnih supstanci, a da toksični efekti smeše mogu biti kvalitativno i kvantitativno drugačiji u odnosu na efekte pojedinačnih supstanci. Stoga je ova studija imala cilj da ispita potencijalnu ulogu Cd i Pb kao faktora rizika u etiologiji karcinoma dojke, prostate i testisa ispitivanjem oksidativnog statusa, profila bioelemenata i nivoa polnih hormona kod pacijenata obolelih od ovih karcinoma, te da utvrdi eventualni prediktivni potencijal pojedinačnih parametra za nastanak karcinoma dojke, prostate i testisa. Retrospektivnoj case control studiji prethodila je in vivo studija na mužjacima Wistar pacova koji su akutno bili izloženi Cd i/ili Pb sa ciljem da se u uslovima istovremene izloženosti ispita distribucija metala, kao i da se utvrde toksični efekti metala i njihova priroda i intenzitet na krv i krvotvorne organe, jetru, bubrege, prostatu i testise evaluacijom parametara oksidativnog statusa i ispitivanjem interakcija sa bioelementima, bakrom (Cu) i cinkom (Zn). Case control studija je obuhvatila 55 pacijentkinja sa karcinomom dojke, 41 pacijenta sa karcinomom prostate i 52 pacijenta sa karcinomom testisa, dok su u kontrolnu grupu bile uključene zdrave žene (41), odnosno zdravi muškarci (61). Značajno više koncentracije Cd, odnosno niže Pb u tumorskom tkivu dojke u odnosu na okolno zdravo tkivo utvrđene su kod pacijentkinja sa karcinomom dojke, dok su estrogen receptor pozitivne karcinome dojke karakterisale više koncentracije oba toksična metala u tumorskim tkivima u odnosu na negativnu ekspresiju receptora. Pacijente sa karcinomima prostate i testisa karakterisale su značajno više koncentracije Cd u krvi u odnosu na zdrave ispitanike, a pokazana je i značajna akumulacija oba toksična metala u tumorskom tkivu prostate i testisa. Značajan odds ratio pokazan je za Cd u tkivu izmenjene strukture dojke (1,02), Cd u krvi pacijenata sa karcinomom prostate (1,18) i karcinomom testisa (1,98). Eksperimentalna in vivo studija utvrdila je hepato- i nefrotoksične efekte Cd i Pb, sa izraženijem efektom nakon akutne ekspozicije smeši. Oba toksična metala pokazala su sposobnost prolaska krv- testis barijere, međutim akutna izloženost nije značajno narušila homeostazu testosterona niti izmenila morfološku strukturu prostate i testisa mužjaka pacova. Case control studija prepoznala je više koncentracije Cd, ali ne i Pb značajnim prediktorom za nastanak karcinoma i potvrdila je narušenu homeostazu oksidativnog statusa, redistribuciju Cu i Zn kao i disbalans polnih hormona kao važne mehanizme toksičnosti koji se nalaze u osnovi toksičnih efekata Cd i Pb kod obolelih od karcinoma dojke, prostate i testisa.

Cadmium (Cd) and lead (Pb) are non-essential metals naturally present in the environment, but the industry development significantly increased their levels in air, water and food. Regardless their decreased environmental levels in recent decades, research unequivocally confirms that exposure to low levels of Cd and Pb can damage numerous organs, including endocrine system. Furthermore, both of them have been recognized as significant factor in the occurrence/development of hormone- dependent cancers, such as breast, prostate and testis cancer. In this regard, it is necessary to consider the potential impact of simultaneous Cd and Pb exposure because the more realistic scenario is that humans are exposed to a mixture of toxic substances, and that the toxic effects of the mixture may be qualitatively and quantitatively different from the effects of individual substances. Therefore, the case control study aimed to determine the potential implication of Cd and Pb in the etiology of breast, prostate and testis cancer by examining oxidative status, bioelement profiles and sex hormone levels, and to establish the parameters, significant for breast, prostate and testis cancer prediction. In vivo study with male Wistar rats acutely treated by Cd and/or Pb, conducted prior the retrospective case control study, aimed to investigate metals distribution as well the toxic metals effects and to determine the nature and intensity of Cd and Pb co-exposure effects on blood, liver, kidney, prostate and testis by evaluating oxidative status parameters and examining interactions with bioelements, copper (Cu) and zinc (Zn). The case control study encompassed 55 breast, 41 prostate and 52 testis cancer patients, while control groups were represented by 41 healthy women and 61 healthy men. Significantly higher Cd levels, but lower Pb in breast tumor tissue compared to surrounding healthy tissue was established in patients, while estrogen receptor positive breast cancer characterized by higher levels of both toxic metals in tumor tissues compared to negative receptor expression. Notably higher blood Cd levels were documented in prostate and testicular cancers patients in relation to healthy subjects, and a significant accumulation of both toxic metals in prostate and testis tumor tissue was shown. Thy study recognized a significant odds ratio for Cd in breast cancer tissue (1.02), Cd in blood of prostate (1.18) and testis cancer patients (1.98). The in vivo study showed Cd and Pb hepatotoxic and nephrotoxic effects, with more pronounced effect after mixture exposure. Regardless ability to cross the blood-testis barrier Cd and Pb did not significantly disturb testosterone homeostasis neither morphological structure of prostate and testis. Case control study recognized higher Cd levels in breast cancer tissue as well in blood of prostate and testis cancer patients, but no Pb levels as significant factor in cancer prediction and confirmed oxidative stress, Cu and Zn redistribution as well impaired sex hormones homeostasis as pivotal mechanisms of Cd and Pb toxicity in breast, prostate and testis cancer pathology.