Uticaj hronične socijalne izolacije na mehanizam antioksidativne zaštite u mozgu i jetri mužjaka pacova Wistar soja

Abstract

Smatra se da je hronični stres jedan od glavnih etioloških faktora u razvoju psihijatrijskih i neurodegenerativnih bolesti, a mnogi naučnici tvrde da se u osnovi ovih bolesti nalazi i narušena redoks ravnoteža. Odgovor organizma na stres započinje aktivacijom i oslobađanjem glukokortikoidnih hormona koji deluju na limbičke strukture mozga neophodne za adaptaciju, hipokampus i prefrontalni korteks. Jedna od funkcija glukokortikoida jeste i da obezbedi brzu mobilizaciju energetskih rezervi, jer organizam u stanju stresa ima neposrednu potrebu za energijom. Ovi hormoni povećavaju nivo šećera u krvi, dok u jetri indukuju glukoneogenezu i povećavaju količinu glikogena. U literaturi je poznato da glukokortikoidi povećavaju proizvodnju reaktivnih kiseoničnih vrsta i da mogu da naruše ravnotežu između nastanka oksidanata i antioksidativne zaštite, što može da dovede do stanja oksidativnog stresa. Za uspešnu adaptaciju na stres, između ostalog, neophodan je adekvatan antioksidativni odgovor, koji uključuje izmenjenu ekspresiju čitavog skupa gena i proteina. Uzimajući u obzir navedene podatke, ispitivali smo promene u proteinskoj ekspresiji redoks senzitivnog transkripcionog faktora Nrf2 i njegovog regulatora proteina Keap1, kao i promene na nivou ekspresije gena regulisanih Nrf2-om, u hipokampusu i prefrontalnom korteksu mužjaka stresiranih pacova Wistar soja. Takođe smo ispitivali promene u nivou proteina antioksidativne zaštite (superoksid dismutaza, katalaze, glutation peroksidaze i glutation reduktaze) i njihovoj enzimskoj aktivnosti u ovim moždanim strukturama. U jetri smo ispitivali da li relativni odnos između transkripcionih faktora osetljivih na stres, GR i NFkB, može uticati na odgovor antioksidativne zaštite u datim uslovima. U uslovima snižene koncentracije glukokortikoida i snižene koncentracije glukoze u krvi, opisanim u hroničnoj socijalnoj izolaciji, u jetri je došlo do narušavanja ravnoteže u antioksidativnoj zaštiti, što za posledicu ima akumulaciju H2O2 i stvaranje prooksidativnog stanja. U hipokampusu je izmerena smanjena aktivnost glutation peroksidaze, kao i smanjena jedarna aktivnost Nrf2, što znači da je hronični stres smanjio antioksidativni kapacitet ove moždane strukture i učinio je osetljivom na naknadna oksidativna oštećenja...

Chronic neuroendocrine stress has been considered as an etiological factor for the onset and exacerbation of many psychiatric and neurodegenerative disorders, with redox imbalance underlying pathogenic mechanisms for many of these disorders. Stress response begins with the activation and release of glucocorticoid hormones which affect limbic brain regions important for adaptation, such as hippocampus and prefrontal cortex. One of the functions of the glucocorticoids is to provide fast energy mobilization, because when in stress, organism has increased energy demands. These hormones increase blood sugar level, while in liver they induce gluconeogenesis and increase the level of glycogen. It is well known that glucocorticoids increase the production of reactive oxygen species, and they can also disturb the balance between the production of oxidants and the activity of antioxidant systems, leading to state of oxidative stress. Successful adaptation to stress requires adequate antioxidant response, which includes altered expression of whole array of genes and proteins. Taking into account that chronic social isolation may compromise the redox balance, we measured cellular distribution of redox sensitive Nrf2/Keap1 system and the expression of genes regulated by Nrf2 in hippocampus and prefrontal cortex of chronically stressed male Wistar rats. We also measured protein level and enzymatic activity of antioxidant enzymes (SODs, catalase, glutathione peroxidase and glutathione reductase) in these brain structures. In liver, we wanted to determine whether alterations in protein level of transcription factors sensitive to stress, glucocorticoid receptor and nuclear factor kappa B, could affect protein level/activity of liver antioxidant enzymes. When glucocorticoid levels were low, as found in chronic social isolation, the antioxidant defense system in the liver was not synchronized, leading to the accumulation of H2O2. In hippocampus we detected decreased activity of GPx, while Nrf2 was not efficiently translocated to the nucleus, indicating poor antioxidant capacity of this brain region for the upcoming oxidative insults...