Prognostički značaj aberantne metilacije CpG ostrvaca u folikularnim i difuznim B-krupnoćelijskim limfomima čoveka

Abstract

Difuzni B-krupnoćelijski limfom (DBKL) i folikularni limfom (FL), predstavljaju najučestalije entitete nehočkinovih limfoma i zajedno čine oko 50 % svih B-ćelijskih neoplazija. To su klinički i biološki heterogena oboljenja, sa visoko varijabilnim odgovorom na terapiju i uprkos značajnom napretku u terapiji, u velikom broju slučajeva ostaju neizlečiva. Aktuelni terapijski pristupi su praćeni brojnim neželjenim efektima i dovode do dugotrajne remisije i preživljavanja kod svega 50 % bolesnika. Najznačajniji klinički prediktor ishoda bolesti do danas je internacionalni prognostički indeks (IPI za DBKL, odnosno, FLIPI za FL), koji obuhvata odgovarajuće kliničke prognostičke parametre. Uprkos tome, oboleli koji pripadaju istim IPI/FLIPI kategorijama ispoljavaju značajne razlike u odgovoru na terapiju i preživljavanju, što ukazuje na postojanje značajne biološke heterogenosti u okviru svake IPI/FLIPI kategorije. Zbog toga je neophodno pronalaženje novih prognostičkih molekularnih parametara, koji bi omogućili precizniju podelu obolelih u grupe različitog stepena rizika i izbor odgovarajuće terapije. Primenom PCR metode specifične za metilaciju (MSP), ispitivan je metilacioni status p16, p15, MGMT i DAPK gena kod obolelih od DBKL i FL, kao bi se utvrdio njihov potencijalni prognostički značaj. Kod obolelih od DBKL, metilacija nijednog gena nije pokazala prognostički značaj, mada je uočena tendencija ka akumulaciji metilacije p15 gena kod ispitanika sa povoljnijim kliničko-patološkim karakteristikama. Kod obolelih od FL metilacija p16, p15 i MGMT gena bi mogla da ima određeni prognostički značaj, ukoliko se kombinuje sa FLIPI, gradusom tumora, odnosno starosnim dobom obolelihi. Istovremena metilacija MGMT i DAPK gena bi mogla da ukaže na grupu obolelih potencijalno hemorezistentnih na primenjenu hemoterapiju i sklonu recidivima bolesti.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and follicular lymphoma (FL) are the most comon subgroups of non-Hodgkin’s lymphoma and comprise approximately 50 % of all cases. They represents clinically and biologically heterogeneous diseases, characterized with highly variable response to the treatment, and remain incurable despite the significant advances in therapy. Actual therapy regimens are agressive, and long-term remission and survival are ashieved in only 50 % of patients. The strongest clinical predictor of outcome to date in DLBCL and FL patients is the International Prognostic Index (IPI for DLBCL and FLIPI for FL) which includes several clinico-pathological prognostic parameters. However, patients with identical IPI/FLIPI still exhibit marked variability in survival, suggesting the presence of significant biological heterogenity within the same risk category. So, it is important to investigate additional molecular markers in order to further stratify patients into diferent risk groups, choose appropriate treatement strategy and improve prognosis. In this study, methylation-specific polymerase chain reaction (MSP) was used to investigate the role and potential prognostic significance of the methylation status of p16, p15, MGMT and DAPK genes in patients with DLBCL and FL. No one of four examined genes showed prognostic significance in patients with DLBCL, though we observed a tendency toward accumulation of p15 methylation with favorable clinico-pathological parameters. However, in patients with FL, our results suggest that promoter methylation of p16, p15 and MGMT genes could have some prognostic value when used in combination with the FLIPI, tumor grade and patients age, respectively. Concurrent methylation of MGMT and DAPK genes could be the marker of tumor chemoresistance and disease recurrence.