Uticaj minociklina na ishemijsko/reperfuzionu povredu izolovanog srca hipertenzivnih i dijabetičnih pacova
Effect of minocycline on ischemic/reperfusion injury of isolated heart of hypertensive and diabetic rats
Докторанд
Šobot, NikolaМентор
Jakovljević, VladimirЧланови комисије
Miloradović, VladimirŠkrbić, Ranko
Srejović, Ivan
Метаподаци
Приказ свих података о дисертацијиСажетак
Uvod: Koronarna bolest arterija je jedna od najčešćih bolesti srca i glavni je uzrok
obolevanja i smrtnosti širom sveta. Oštećenje tkiva miokarda u akutnom infarktu
miokarda nastaje upravo zbog arterijske okluzije koja uzrokuje ishemiju dok naknadno
uspostavljanje ponovnog protoka krvi može da rezultira reperfuzijskom povredom. U
farmakološkoj terapiji i prevenciji ishemijsko/reperfuzione povrede tokom
prethodne dve decenije učinjeno je mnogo napora kako bi se pronašao što efikasniji
agens koji bi mogao da umanji morfološka i funkcionalna oštećenja miokarda nakon
ishemije i reperfuzije. Pozitivni plejotropni efekti minociklina pripisuju se
različitim mehanizmima uključujući antiinflamacijsko, antioksidaciono i
antiapoptotsko dejstvo, kao i inhibicija metaloproteinaza.
Cilj: Ispitivanje efekata prekondicioniranja i postkondicioniranja minociklinom
na funkcionalni i morfološki oporavak srca pacova nakon ishemijsko/reperfuzione
povrede miokarda sa posebnim osvrtom na uslove dijabetesa tip...a 2 i hipertenzije.
Metode: Istraživanje je obuhvatilo 72 pacova muškog pola (Wistar albino soj, telesne
mase 250±20 g, starosti 8 nedelja). Pacovi su svrstani u grupe na osnovu prisustva
dijebetesa tipa 2 ili hipertenzije kao i na osnovu nekog od tipa kondicioniranja
minociklinom: prekondicioniranje minociklinom u dozi od 1µM ili
postkondicioniranje minociklinom u istoj dozi. Dijabetes tip 2 indukovan je
primenom ishrane bogate mastima i streptozotocina u dozi od 25 mg/kg telesne mase.
Za eksperimentalni model hipertenzije koristili su se sponatno-hipertenzivni
pacovi. Izolovana srca su perfundovana metodom retrogradne perfuzije po
Langendorfu. Za ishemiju je upotrebljen model globalne ishemije u trajanju od 20
minuta kojoj sledi reperfuzija u trajanju od 30 minuta. Vrednosti koronarnog protoka
su određivane floumetrijski, a parametri funkcije leve komore (dp/dt max, dp/dt min,
SLVP, DLVP i HR) su kontinuirano praćeni. U uzorcima koronarnog venskog efluenta
srca pacova spektrofotometrijskim metodama su određivani parametri oksidacionog
stresa, a standardnom histološkom analizom ispitivane su promene na srcu.
Rezultati: Rezultati ovog istraživanja ukazuju na nesumnjive protektivne efekte
minociklina u uslovima eksperimentalno indukovane ishemije i reperfuzije kako na
srcima pacova sa indukovanim dijabetesom tipa 2, tako i na srcima spontano
hipertenzivnih pacova. Analizom dobijenih rezultata koji se odnose na dinamiku
produkcije biomarkera oksidacionog stresa izvodi se zaključak da antioksidacioni
potencijal minociklina i redukcija oksidacionog oštećenja svakako čini važan, ako
ne i ključni mehanizam protektivnog dejstva minociklina.
Ključne reči: minociklin, ishemija, reperfuzija, dijabetes tip 2, hipertenzija,
oksidacioni stres
ntroduction: Coronary artery disease is one of the most common heart diseases and is the
leading cause of morbidity and mortality worldwide. Myocardial damage in acute myocardial
infarction occurs due to arterial occlusion that causes ischemia, while subsequent reestablishment of blood flow can result in reperfusion injury. Much effort has been made in
pharmacological therapy and prevention of ischemic/reperfusion injury over the past two
decades to find the most effective agent that could reduce morphological and functional
myocardial damage after ischemia and reperfusion. The positive pleiotropic effects of
minocycline are attributed to various mechanisms including anti-inflammatory, antioxidant and
antiapoptotic effects, as well as inhibition of metalloproteinases.
Objective: Investigation of the effects of preconditioning and postconditioning with
minocycline on functional and morphological recovery of rat heart after ischemic/reperfusion
myocardial injury with special attention to... conditions of type 2 diabetes and hypertension.
Methods: The study included 72 male rats (Wistar albino strain, body weight 250 ± 20 g, age
8 weeks). Rats were classified into groups based on the presence of type 2 diabetes or
hypertension as well as on one of the types of minocycline conditioning: preconditioning with
minocycline at a dose of 1µM or postconditioning with minocycline at the same dose. Type 2
diabetes was induced by a high-fat diet and streptozotocin at a dose of 25 mg/kg body weight.
Spontaneously-hypertensive rats were used for the experimental model of hypertension.
Isolated hearts were perfused by retrograde Langendorf perfusion. For ischemia, a 20-minute
model of global ischemia was used, followed by a 30-minute reperfusion. Coronary flow values
were determined fluometrically, and left ventricular function parameters (dp/dt max, dp/dt min,
SLVP, DLVP and HR) were continuously monitored. In the coronary venous effluent samples
of rat heart, oxidative stress parameters were determined by spectrophotometric methods, and
changes in the heart were examined by standard histological analysis.
Results: The results of this study indicate the undoubted protective effects of minocycline in
conditions of experimentally induced ischemia and reperfusion in the hearts of rats with
induced type 2 diabetes and in the hearts of spontaneously hypertensive rats. The analysis of
the obtained results related to the dynamics of production of biomarkers of oxidative stress
leads to the conclusion that the antioxidant potential of minocycline and reduction of oxidative
damage certainly makes important, if not the key mechanism of protective action of
minocycline.