Analiza fosforilacije glukokortikoidnog receptora u limfocitima zdravih ljudi i pacijenata sa akutnom epizodom depresivnog poremećaja

Abstract

Depresivni poremećaj (DP) je multifaktorijalno oboljenje, široko rasprostranjeno u svetu, i rasvetljavanje mehanizama koji su u osnovi ovog poremećaja predstavlja jedan od najvećih izazova biomedicinskih istraţivanja današnjice. Narušena funkcija hipotalamo-hipofizno-adrenalne (HHA) ose, kao i signalizacija preko glukokortikoidnog receptora (GR), čest su nalaz kod pacijenata sa DP-om. Takođe, određeni stepen disfunkcije HHA ose i samog GR-a uočavaju se i kod zdravih ljudi i pretpostavlja se da to predstavlja jedan od faktora rizika za razvoj kliničke depresije. S druge strane, uspešno lečenje pacijenata sa depresijom, praćeno je normalizacijom aktivnosti HHA ose i funkcije GR-a. GR je ligand-zavisan transkripcioni faktor, koji nakon vezivanja glukokortikoida (krajnjih produkata aktivnosti HHA ose) prelazi iz citoplazme u jedro gde reguliše ekspresiju velikog broja gena. Vaţan način regulacije funkcije GR-a postiţe se njegovom fosforilacijom koja je posredovana aktivnošću kinaza, koje se aktiviraju u odgovoru na različite ćelijske signale. Fosforilacija GR-a na serinu 211 (S211) stimuliše ulazak receptora u jedro i generalno se smatra biomarkerom njegove povećane transkripcione aktivnosti, dok je za fosforilaciju GR-a na serinu 226 (S226), koja je posredovana c-Jun N-terminalnim kinazama (eng. c-Jun N-terminal kinases, JNK), pokazano da inhibira njegovu transkripcionu aktivnost i stimuliše izlazak GR-a iz jedra u citoplazmu. Među genima stimulisanim glukokortikoidima su GILZ (eng. glucocorticoid-induced leucine zipper, GILZ), vaţan posrednik anti-inflamatornih efekata GR-a, i FKBP5 (eng. FK506 binding protein 5, FKBP5), koji ima vaţnu ulogu u ograničavanju glukokortikoidne signalizacije u ćeliji, sprečavajući translokaciju GR-a iz citoplazme u jedro...

Major depressive disorder (MDD) is a multifactorial illness that a ffects people across the globe and u derstanding mechanisms underlying this disorder represents a major challenge of biomedical research today. One of the most consistent findings among patients with MDD is dysfunctional hypothalamic – pituitary – adrenal (HPA) axis, caused by altered function of the glucocorticoid receptor (GR). In healthy population, individuals with impaired HPA axis and GR function are also observed, and these features are believed to represent increased risk factors for depression . On the o ther hand, successful antidepressant treatments ameliorate many of the neuroendocrine disturbances observed in depression . The GR is ligand - activated transcriptional factor that apon glucocorticoid binding (glucocorticoids are end products of HPA axis acti vity) translocate from the cytoplasm to the nucleus where it modulates the expression of wide variety of genes. Phoshor y lation of the GR, mediated by activity of diverse cellular kinases, is imprtant way of regulating GR function. The GR phosphorylation at S211 promotes GR translocation to the nucleus and enhances its transcriptional activity , while GR phosphorylation at S226, mediated by c - Jun N - terminal kinases (JNK), inhibits its transcriptional activity and promotes GR nuclear export. Some of m yriad of genes whose expression is stimu late d by the GR are glucocorticoid - induced leucine zipper (GILZ), an important mediator of glucocorticoid anti - imflamatory actions, and FK506 binding protein 5 (FKBP5), which is a part of an intracellular ultra - short negative feedback loop for GR activity...