Analiza fosforilacije glukokortikoidnog receptora u limfocitima zdravih ljudi i pacijenata sa akutnom epizodom depresivnog poremećaja
Analysis of lymphocyte glucocorticoid receptor phosphorylation in healty subjets and patients with current episode of depressive disorder
Doktorand
Lukić, Iva S.Mentor
Adžić, MiroslavČlanovi komisije
Marić-Bojović, NađaMatić, Gordana
Savić, Danka
Radojčić, Marija
Metapodaci
Prikaz svih podataka o disertacijiSažetak
Depresivni poremećaj (DP) je multifaktorijalno oboljenje, široko rasprostranjeno u svetu, i rasvetljavanje mehanizama koji su u osnovi ovog poremećaja predstavlja jedan od najvećih izazova biomedicinskih istraţivanja današnjice. Narušena funkcija hipotalamo-hipofizno-adrenalne (HHA) ose, kao i signalizacija preko glukokortikoidnog receptora (GR), čest su nalaz kod pacijenata sa DP-om. Takođe, određeni stepen disfunkcije HHA ose i samog GR-a uočavaju se i kod zdravih ljudi i pretpostavlja se da to predstavlja jedan od faktora rizika za razvoj kliničke depresije. S druge strane, uspešno lečenje pacijenata sa depresijom, praćeno je normalizacijom aktivnosti HHA ose i funkcije GR-a.
GR je ligand-zavisan transkripcioni faktor, koji nakon vezivanja glukokortikoida (krajnjih produkata aktivnosti HHA ose) prelazi iz citoplazme u jedro gde reguliše ekspresiju velikog broja gena. Vaţan način regulacije funkcije GR-a postiţe se njegovom fosforilacijom koja je posredovana aktivnošću kinaza, koje s...e aktiviraju u odgovoru na različite ćelijske signale. Fosforilacija GR-a na serinu 211 (S211) stimuliše ulazak receptora u jedro i generalno se smatra biomarkerom njegove povećane transkripcione aktivnosti, dok je za fosforilaciju GR-a na serinu 226 (S226), koja je posredovana c-Jun N-terminalnim kinazama (eng. c-Jun N-terminal kinases, JNK), pokazano da inhibira njegovu transkripcionu aktivnost i stimuliše izlazak GR-a iz jedra u citoplazmu.
Među genima stimulisanim glukokortikoidima su GILZ (eng. glucocorticoid-induced leucine zipper, GILZ), vaţan posrednik anti-inflamatornih efekata GR-a, i FKBP5 (eng. FK506 binding protein 5, FKBP5), koji ima vaţnu ulogu u ograničavanju glukokortikoidne signalizacije u ćeliji, sprečavajući translokaciju GR-a iz citoplazme u jedro...
Major depressive disorder (MDD) is a multifactorial illness that a
ffects people
across the globe
and
u
derstanding mechanisms
underlying this disorder
represents
a
major challenge
of biomedical research
today. One of the most consistent findings
among patients with MDD is dysfunctional hypothalamic
–
pituitary
–
adrenal (HPA)
axis,
caused by altered function of the glucocorticoid receptor (GR). In healthy population,
individuals with impaired HPA axis and GR function are also observed, and these
features are believed to represent increased
risk
factors
for depression
. On the o
ther
hand,
successful antidepressant treatments ameliorate many of the
neuroendocrine
disturbances observed in depression
.
The GR is ligand
-
activated transcriptional factor that apon glucocorticoid
binding (glucocorticoids are end products of HPA axis acti
vity) translocate from the
cytoplasm to the nuc...leus where it modulates the expression of wide variety of genes.
Phoshor
y
lation of
the
GR, mediated by activity of diverse cellular kinases, is imprtant
way of regulating GR function. The GR phosphorylation at
S211 promotes GR
translocation to the nucleus and enhances its transcriptional activity
,
while GR
phosphorylation at S226, mediated by
c
-
Jun N
-
terminal kinases (JNK),
inhibits its
transcriptional activity and promotes GR nuclear export.
Some of m
yriad
of
genes
whose
expression is
stimu
late
d by
the
GR are
glucocorticoid
-
induced leucine zipper (GILZ),
an
important mediator of glucocorticoid
anti
-
imflamatory actions, and FK506
binding protein 5
(FKBP5), which is a part of an
intracellular ultra
-
short negative
feedback loop for GR activity...
Fakultet:
Универзитет у Београду, Биолошки факултетDatum odbrane:
30-01-2014Projekti:
- Definisanje klastera molekulskih biomarkera za poboljšanu dijagnostiku i terapiju poremećaja raspoloženja (RS-MESTD-Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)-41029)