Optimizacija računarske analize morfologije epitelnih malignih plaža tumora dojke u cilju poboljšanja prognoze ishoda bolesti

Abstract

Napredak u preživljavanju i poboljšanju kvaliteta života pacijenata sa rakom dojke se može ostvariti personalizacijom terapije koja trenutno nije u punoj meri izvodljiva usled nedovoljne pouzdanosti prognostičkih pokazatelja. Ova teza je zato imala cilj da identifikuje izvore prognostičkih informacija i poboljša njihove prognostičke performanse na osnovu morfometrijskih osobina epitelnih malignih plaža, tj. malignih klastera u tumoru dojke i njihove ekspresije citokeratina. Obuhvaćeno je 102 pacijentkinje bez sistemske terapije koja bi uticala na pojavu metastaza. Analizirane su 532 slike histopatoloških preparata tumora bojenih koktelom AE1/AE3 pan-citokeratinskih antitela čime je omogućena vizualizacija epitelnih ćelija koje su kod karcinoma dojke najčešće maligno transformisane. Da bi se ispitao uticaj ekspresije citokeratina na prognostički učinak, izvršena je segmentacija slika na sedam nepreklapajućih opsega intenziteta piksela. Identifikaciji morfometrijskog profila (oblik, veličina, broj) malignih plaža sa najvećim prognostičkim značajem pristupilo se kombinacijom binarizacije slika sive skale sa šest pragova, pet filtera cirkularnosti i četiri filtera veličine. Tako je dobijeno 120 setova slika sa malignim plažama razdvojenim u odnosu na njihovu morfologiju. Prognostički učinak izračunatih parametara je utvrđen ROC analizom, a njihov značaj i nezavisnost su ispitani Cox regresionim modelom, koristeći pojavu udaljenih metastaza kao ishod bolesti. Značaj pojave metastaza je u tome što su metastaze, a ne primarni tumor, uzrok smrtnosti kod raka dojke. Rezultati su pokazali koncentraciju prognostičkog značaja u epitelnim malignim plažama sa povećanom cirkularnošću i manjom veličinom, koje eksprimiraju citokeratine u srednjem i niskom intenzitetu. Pri tome su plaže sa najboljim prognostičkim performansama (AUC = 0.82) identifikovane kao pojedinačne epitelne ćelije rasute po stromi tumora. Njihov broj je bio najefikasniji i nezavisan prognostički parametar. Izuzetan prognostički značaj ovih ćelija je baziran i na činjenici da se one mogu identifikovati, kvantifikovati i analizirati ne samo računarskom analizom već i vizuelnim mikroskopskim pregledom...

Progress in the survival and life quality improvement of breast cancer patients could be achieved by personalized treatment, which is currently not fully achievable due to insufficient reliability of prognostic factors. This thesis aimed to identify sources of prognostic information and improve their prognostic performance based on the morphometric properties of epithelial malignant nests (i.e., malignant clusters) in breast tumor and their cytokeratin expression. 102 patients without systemic therapy that could affect the metastases occurrence were studied. 532 images of tumors tissue samples stained by the AE1/AE3 pan-cytokeratin antibody cocktail were analyzed, which enabled the visualization of epithelial cells that are most often malignantly transformed in breast cancer. To examine the effect of cytokeratin expression on prognostic efficiency, image segmentation was performed on seven non-overlapping pixel intensity ranges. The identification of the morphometric profile (shape, size, number) of malignant nests with the highest prognostic significance was accomplished applying six binarization thresholds in combination with five circularity filters and four size filters. Therefore, 120 sets of images were obtained with malignant nests separated based on their morphology. The prognostic performance of the extracted features was determined by ROC analysis, and their significance and independence were examined by Cox regression model, using distant metastasis occurrence as an endpoint event. The significance of metastasis occurrence is that metastasis, and not the primary tumor, is the cause of breast cancer mortality. The results showed that malignant epithelial nests with greater circularity, smaller size and with medium and low intensity of cytokeratin expression, are the most important for prognosis...