JAK2V617F mutacija i nastanak tromboznih komplikacija kod bolesnika sa esencijalnom trombocitemijom

Abstract

UVOD: Trombozne komplikacije predstavljaju jedan od vodećih uzroka morbiditeta i mortaliteta kod obolelih od esencijalne trombocitemije. Arterijske tromboze dominiraju po učestalosti u odnosu na venske. Do sada najčešće ispitivani faktori rizika koji utiču na nastanak tromboznih komplikacija su starost, istorija tromboza, JAK2V617F mutacija, kardiovaskularni faktori rizika, ćelije krvi i markeri trombofilije. Značaj JAK2V617F mutacije u nastanku tromboznih komplikaicja u populaciji obolelih od esencijalne trombocitemije je varijabilan u odnosu na rezultate dosadašnjih studija. CILJEVI. Utvrditi učestalost tromboznih komplikaicja kod bolesnika sa esencijalnom trombocitemijom i prisutnom JAK2V617F mutacijom u odnosu na bolesnike kod kojih mutacija nije dokazana, kao i učestalost vrste tromboznih događaja kod JAK2V617F pozitivnih bolesnika. Proceniti povezanost kliničkih faktora rizika i laboratorijskih parametara sa nastankom tromboznih komplikacija kod bolesnika sa esencijalnom trombocitemijom kod kojih je prisutna JAK2V617F mutacija. MATERIJAL I METODE. Istraživanje je sprovedeno retrospektivno-prospektivno, u periodu od 2016.-2021. godine u Klinici za hematologiju i Centru za laboratorijsku medicinu, Kliničkog centra Vojvodine i obuhvatilo je 95 bolesnika koji se leče od esencijalne trombocitemije, podeljenih u dve grupe u odnosu na prisustvo/odsustvo JAK2V617F mutacije. Svim bolesnicima je uzimana detaljna anamneza, nakon čega su popunjavali upitnik koji se odnosio na faktore rizika (pušenje, hiperlipoproteinemiju, hipertenziju, šećernu bolest i terapiju komorbiditeta) za nastanak tromboznih komplikacija i prethodne tromboze. Potom im je uzorkovana krv za predviđene laboratorijske analize (sedimentacija eritrocita, kompletna krvna slika sa trombocitnim parametrima, biohemijske analize, elektroforeza serumskih proteina, lipidni status, lipoprotein A, hemostazni mehanizmi i markeri trombofilije (protein C, protein S, antitrombin, rezistencija na aktivisani protein C, antikardiolipinska antitela klase imunoglobulina M i imunoglobulina G, anti-beta2-glikoprotein antitela klase imunoglobulina M i imunoglobulina G, lupusni antikoagulans i molekularne analize na prisustvo faktora V Leiden mutacije, mutacije u genu za sintezu protrombina G20210A i mutacije metilen tetrahidrofolat reduktaze)). Svi trombozni događaji su podeljeni u tri kategorije: na prethodne tromboze, tromboze pri dijagnozi i tromboze nastale u periodu praćenja i lečenja bolesnika. Statistička obrada je izvršena uz pomoć statističkog paketa IBM SPSS Statistics, verzija 26.0. REZULTATI. Trombozni događaji verifikovani su kod 26 (28.4%) obolelih od esencijalne trombocitemije u obe grupe. Arterijske tromboze su verifikovane kod 19 (20%) bolesnika, dok su venske tromboze zabeležene kod 10 (10.5%) bolesnika sa esencijalnom trombocitemijom. Razlike u učestalosti pojave tromboznih događaja kod bolesnika sa prisutnom JAK2V617F mutacijom i kod bolesnika bez mutacije, mogu se uočiti u slučaju svih tromboznih događaja (p<0.05), svih venskih tromboznih događaja (p<0.05) i prethodnih tromboza (p<0.05). U našim rezultatima nije se dokazala statistički značajnost u poređenju učestalosti javljanja arterijskih i venskih tromboznih događaja u ispitivanoj grupi JAK2V617F pozitivnih bolesnika (p>0.05), kao ni u kontrolnoj grupi JAK2V617F negativnih bolesnika sa esencijalnom trombocitemijom (p>0.05). Ispitivani klinički faktor rizika (hiperlipoproteinemija) značajno je doprinosio nastanku tromboza pri postavljanju dijagnoze, i to arterijskih, kod JAK2V617F pozitivnih bolesnika. Klinički fakotri rizika (hipertenzija i šećerna bolest) značajno su doprinosili nastanku tromboza, pri postavljanju dijagnoze bolesti, i to arterijskih, kod JAK2V617F negativnih bolesnika. Od ispitivanih laboratorijskih parametara, hipertriglicidemija je doprinosila nastanku tromboznih događaja pri postavljanju dijagnoze bolesti nezavisno od prisustva/odsustva JAK2V617F mutacije, dok je hiperholesterolemija (povišene vrednosti nonHDL holesterola) doprinosila nastanku arterisjkih tromboznih događaja pri postavljanju dijagnoze bolesti nezavisno od prisustva/odsustva JAK2V617F mutacije. U ispitivanoj i kontrolnoj grupi nije bilo laboratorijskih parametara koji su doprinosili ispoljavanju tromboza tokom lečenja, kao i ispoljavanju arterijskih i venskih tromboza tokom lečenja. ZAKLJUČAK. Prisustvo JAK2V617F mutacije, značajnoi doprinosi nastanku tromboznih komplikacija kod obolelih od esencijalne trombocitemije. Kardiovaskularni faktori rizika kao i laboratorijski utvrđena hiperlipoproteinemija, doprinose nastanku tromboza, i to arterijskih, u momentu posatavljanja dijagnoze kod bolesnika sa esencijalnom trombocitemijom. Određivanje laboratorijskih analiza kao što su broj leukocita, broj trombocita, genetskih mutacija za naslednu trombofiliju i drugih markera trombofilije, nije se pokazalo značajnim u nastanku tromboznih komplikacija tokom praćenja obolelih od esencijalne trombocitemije.

INTRODUCTION. Trombotic complications are one of the leading causes of morbidity and mortality in patients with essential thrombocytaemia. When we compare arterial and venuos thrombosis, arterial thrombosis are more frequent. The most investigated risk factors for thrombosis are age, history of thrombosis, JAK2V617F mutation, cardiovascular risk factors, blood cells and markers of thrombophilia. To the present day, role of JAK2V167F mutation in patogenesis of thrombosis in patients with essential thrombocythaemia is variable. AIMS OF THE STUDY. Investigate frequency of thrombotic complications in patients with essential thrombocythaemia who had detected JAK2V617F mutation and compare with the frequency of thrombotic complications in patient with essential thrombocythaemia who had not detected JAK2V617F mutation. Investigate frequence of different type thrombosis, arterial and venuos, in JAK2V617F positive patients with essential thrombocythaemia. Examine correlations clinical risk factors and laboratory parameters with occurrence of thrombotic complications in JAK2V617F positive patients with essential thrombocythaemia. MATERIAL AND METHODS. Research was retrospective-prospective, in period between 2016-2021, situated in Clinic of Hematology and in Center of Laboratory Medicine in Clinical Center of Vojvodina. In research participate 95 patients with ET, who were divided into two groups according to presence or absence of JAK2V617F mutation. All patients were required to fill anamnesis and questionnaire which included data about risk factors (smoking, hyperlipoproteinaemia, hypertension, diabetes and treatment of comorbidity) for occurrence thrombotic complications and history of thrombosis. After this part, blood was sampled from all patients for laboratory analysis (ESR, CBC with platelets parameters, biochemical analysis, electrophoresis serum proteins, lipid status, lipoprotein A, hemostasis mechanism and markers of thrombophilia (protein C, protein S, antithrombin, resistance of activated protein C, anticardiolipin antibodies IgM, IgG, antibetaglycoproteins antibodies IgM, IgG, lupus anticoagulants and molecular analysis with PCR method for determining factor V Leiden, prothrombin G20210A and methylenetetrahydrofolate reductase)). All thrombotic incidents are divided into three groups: historic thrombosis, thrombosis at diagnosis and thrombosis during follow up. Statistical analyses were performed by IBM SPSS Statistics, Version 26.0. RESULTS: Thrombotic complications were registered in 26 (28.4%) patients with essential thrombocythaemia in both cohorts together. Arterial thrombosis was verified in 19 (20%) patients and venous thrombosis in 10 (10.5%) patients with essential thrombocythamia. All thrombotic complications, all venous thrombotic complications and historical venous thrombosis are more frequent in JAK2V617F positive patients with essential thrombocythaemia in comparison with JAK2V617F negative patients (<0.05). We did not confirm differences in frequency in arterial and venous thrombotic events in JAK2V617F positive patients (>0.05), neither in JAK2V617F negative patients with essential thrombocythaemia (>0.05). In analysis of cardiovascular risk factors (hypertension, hyperlipoproteinaemia, diabetes, smoking and presence at least on cardiovascular risk factor), hyperlipoproteinaemia was contributed to the occurrence of all thrombosis at diagnosis, especially arterial thrombosis in JAK2V617F mutation positive patients with essential thrombocythaemia. Hypertension and diabetes were contributed to the occurrence of all thrombosis at diagnosis, especially arterial thrombosis in JAK2V617F negative patients with essential thrombocythaemia. In analysis of laboratory parameters, hypertriglicidaemia positively correlated with occurrence of all thrombosis at diagnosis, regardless of presence JAK2V617F mutation. Hyperholesterolaemia (elevated nonHDL cholesterol) contributed occurrence of arterial thrombosis at diagnosis regardless of presence JAK2V617F mutation. There is no laboratory parameters that positively correlated with occurrence any thrombosis during follow up in patients with essential thrombocythaemia. CONCLUSIONS: JAK2V617F mutation has important role in occurrence of thrombotic complications. Cardiovascular risk factors and laboratory finding of hyperlipoproteinaemia significantly affect on occurrence of thrombotic complications, especially arterial at diagnosis in patients with essential thrombocythaemia. Role of laboratory analysis such as count of white blood cells, count of platelets, genetic mutations for inherited thrombophilia and other markers of thrombophilia, do not have role in occurrence of thrombotic complications during follow up in patients with essential thrombocythaemia.