Развијање површински модификованих наночестица на бази магнетита обележених радионуклидима 90Y и 177Lu за потенцијалну примену у магнетној хипертермији и радионуклидној терапији малигних тумора

Abstract

Истраживања која су предмет докторске дисертације обухватају развијање метода синтезе магнетних наночестица одређених физичких и хемијских особина, као и испитивање њихове хипертермијске ефикасности и могућности радиообележавања. Синтетисане наночестице су оксиди гвожђа, различитих величина и морфологија, или су на бази магнетита (Fe3O4) у којима су јони гвожђа делимично супституисани јонима земноалкалних и прелазних метала (Mg2+ и Co2+). Примењене су следеће методе синтеза: (i) таложна, (ii) модификована таложна која се заснива на таложној методи као првој фази и накнадном хидротермалном третману у микроталасном пољу и (iii) модификована полиол метода. Подешавањем параметара у процесу синтеза добијају се наночестице одређене морфологије, величине и дистрибуције са високом вредношћу сатурационе магнетизације. Површинском модификацијом наночестица омогућено је повећање стабилности њихових колоидних дисперзија, повећање биокомпатибилности, као и обезбеђивање функционалних група за везивање радионуклида и лекова. За површинску модификацију МНЧ коришћена су хидрофилна једињења: лимунска киселина, поли(акрилна киселина), поли(етилен гликол), (3-аминопропил)триетоксисилан и декстран. Основни циљ истраживања био је да се успоставе протоколи за синтезу и површинску модификацију да би се добиле магнетне наночестице које испољавају високу хипертермијску ефикасност, као и да се везивањем радионуклида произведе потенцијални наноагенс за комбиновану хипертермијско-радионуклидну терапију и примену у тераностици. Коришћене су комплементарне технике за одређивање структурних, магнетних и колоидних особина немодификованих и површински модификованих наночестица: рендгенска структурна анализа, трансмисиона електронска микроскопија, инфрацрвена спектроскопија и магнетометрија. Познавањем микроструктуре и структуре наночестица успоставља се корелација ових особина са методом и параметрима синтезе као и са хемијским саставом наночестица. Мерењем специфичне брзине апсорпције (SAR) у спољашњем променљивом магнетном пољу испитана је потенцијална примена синтетисаних МНЧ у магнетној хипертермији. Магнетне наночестице са високом вредношћу SAR параметра коришћене су за даља испитивања која укључују обележавање различитим радионуклидима: 90Y, 177Lu и 99mTc. Принос радиообележавања и in vitro стабилност обележених МНЧ испитани су у физиолошком раствору и раствору хуманог серум албумина праћењем радиохемијске чистоће помоћу танкослојне хроматографије у периоду од 96 h од обележавања радионуклидом.

The research scope of the doctoral dissertation is the development of methods for the synthesis of magnetic nanoparticles of specific physical and chemical properties, as well as the analysis of their hyperthermic efficiency and the possibility of radiolabeling. Fe3O4 and Fe3O4-based nanoparticles of different sizes and morphology in which iron ions had been partially substituted by alkaline earth and transition metal ions (Mg2+ and Co2+) were synthesized. Several methods of synthesis were investigated: (i) a simple precipitation method, (ii) a modified precipitation method based on the precipitation method as the first phase and hydrothermal treatment in the microwave field as the second phase and (iii) a modified polyol-mediated method. By adjusting the parameters in the synthesis process nanoparticles of a certain morphology, size, and distribution with a high value of magnetization were synthesized. After the synthesis of bare nanoparticles, the next step was their coating - surface modification in order to increase the stability of colloidal dispersions, to improve the biocompatibility of nanoparticles and to provide the functional groups for the binding of radionuclides and drugs. The following hydrophilic compounds were used for the surface modification of MNP to select the most optimal ones: citric acid, poly(acrylic acid), polyethylene glycol, (3-aminopropyl)triethoxysilane, and dextran. The main goal of the research was to establish the protocols for synthesis and surface modification of magnetic nanoparticles that will exhibit high hyperthermic efficiency and that after further radiolabelling might be used for combined radionuclide-magnetic-hyperthermic therapy and theranostics. Complementary techniques were used to determine the structural, magnetic, and colloidal properties of bare and coated nanoparticles: X-ray structural analysis, transmission electron microscopy, infrared spectroscopy, and magnetometry. By knowing the microstructure and structure of nanoparticles the correlation of these MNP properties with the parameters of synthesis, as well as with the chemical composition of nanoparticles, can be established. The potential application of synthesized MNP in magnetic hyperthermia was investigated by measuring the specific absorption rate (SAR) in an external oscillating magnetic field. Magnetic nanoparticles with a high SAR value were further investigated for radiolabelling with different radionuclides: 90Y, 177Lu and 99mTc. Radiolabelling yield and in vitro stability of radiolabelled MNP were examined in saline and human serum albumin solutions by monitoring the radiochemical purity by thin-layer chromatography up to 96 h from radiolabelling.