Uticaj donora vodonik-sulfida, morfolin-4-ium- 4-metoksifenil (morfolino)-fosfoditionata, na karakteristike imunskih ćelija uključenih u patogenezu eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa
Effects of hydrogen-sulfide donor, morpholin- 4-ium 4-methoxyphenyl (morpholino) phosphinodithioate, on immune cells involved in experimental autoimmune encephalomyelitis pathogenesis
Докторанд
Lazarević, Milica N.Ментор
Momčilović, MiljanaЧланови комисије
Božić Nedeljković, BiljanaMiljković, Đorđe
Laketa, Danijela
Stanojević, Željka
Метаподаци
Приказ свих података о дисертацијиСажетак
Multipla skleroza (MS) je hronična, inflamacijska, demijelinizujuća, neurodegenerativna bolest
centralnog nervnog sistema. U cilju boljeg razumevanja faktora koji utiču na patogenezu MS-e, kao i
definisanja novih potencijalnih terapeutika, u ovoj doktorskoj disertaciji je ispitivan efekat
sporooslobađajućeg donora vodonik-sulfida, GYY4137, na imunske ćelije uključene u patogenezu
eksperimentalnog autoimunskog encefalomijelitisa (EAE), najčešće korišćenog životinjskog modela
MS-e. GYY4137 je ostvario jasan antiiflamacijski efekat na BV2 ćelije (ćelijska linija mikroglije), dok
je njegov efekat na dendritske ćelije (DĆ) diferentovane iz ćelija kostne srži C57BL/6 miševa bio
ograničen. Takođe, GYY4137 nije uticao na procentualnu zastupljenost Th1 i Th17 limfocita, glavnih
patogenih populacija T limfocita u patogenezi EAE-a, unutar populacije ćelija poplitealnih limfnih
čvorova (PLČ) imunizovanih C57BL/6 miševa i/ili DA pacova, ali je doveo do smanjenja
zastupljenosti Th17 limfocita unutar... populacije imunskih ćelija izolovanih iz kičmene moždine
imunizovanih pacova. S druge strane, ovo jedinjenje je dovelo do smanjenja zastupljenosti regulatornih
T limfocita (Treg) unutar populacije ćelija PLČ, ali nije uticalo na njihovu zastupljenost unutar
populacije imunskih ćelija izolovanih iz kičmene moždine. Mehanizam kojim je GYY4137 ostvario
efekat na zastupljenost Treg unutar populacije ćelija PLČ je obuhvatao smanjenje ekspresije
transkripcionog faktora FoxP3, koje je najverovatnije bilo posredovano stimulacijom njegove
proteazomalne degradacije. Pored toga, ovo jedinjenje je dovelo do povećanja produkcije reaktivnih
vrsta kiseonika u BV2 ćelijama i CD4+ T limfocitima izolovanim iz PLČ imunizovanih miševa.
Rezultati ove doktorske disertacije ukazuju na to da GYY4137 ostvaruje imunomodulacijski efekat na
imunske ćelije uključene u patogenezu EAE-a, pri čemu priroda i intenzitet ovog efekta zavise od
ćelijske populacije na koju se dejstvo ostvaruje, kao i od miljea iz kojeg ćelije potiču. Takođe, ovi
rezultati ukazuju na to da GYY4137 poseduje značajan antiencefalitogeni potencijal.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory, demyelinating, neurodegenerative disease of the
central nervous system. The aim of this doctoral dissertation has been to improve knowledge about
factors that influence MS pathogenesis and to define new potential MS therapeutics by examination of
the effects of slow-releasing hydrogen-sulfide donor, GYY4137, on immune cells involved in the
pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), commonly used MS animal
model. Immunomodulatory effect of in vitro treatment with GYY4137 was investigated on BV2 cells
(microglial cell line) and dendritic cells (DC) differentiated from bone marrow precursors of C57BL/6
mice. GYY4137 exerted potent anti-inflammatory effects on BV2 cells, while its effects on DC were
limited. Further, GYY4137 effect on the percentage of different T cell subpopulations among cells
isolated from popliteal lymph nodes (PLN) or spinal cords of immunized C57BL/6 mice and/or DA
rats was evaluated. The resul...ts showed that, despite having no effect on the percentage of two major
pathogenic T helper (Th) cell populations in EAE (Th1 and Th17 cells) among cells from PLN,
GYY4137 reduced the percentage of Th17 among immune cells isolated from spinal cords of
immunized rats. In contrast to the effect on the percentage of Th17 cells, GYY4137 reduced the
percentage of regulatory T cells (Treg) among PLN cells, but not among immune cells obtained from
spinal cords of immunized rats. GYY4137 accomplished its effect on the Treg percentage by reducing
the relative protein expression of FoxP3, which was probably mediated by stimulation of its
proteasomal degradation. Furthermore, GYY4137 potentiated reactive oxygen species generation in
BV2 cells and CD4+ T cells isolated from PLN of immunized mice. The results of this doctoral thesis
indicate that GYY4137 exerts immunomodulatory effects on immune cells involved in EAE
pathogenesis, while the nature and intensity of these effects depend on the cell type and the milieu of
cellular origin. Also, these results suggest that GYY4137 has a significant anti-encephalitogenic
potential.