Formulacija i karakterizacija oralno-disperzibilnih farmaceutskih oblika sa visokim udelom lekovitih supstanci: doprinos mehanističkom razumevanju sistema

Abstract

Oralno-disperzibilne tablete (ODT) i oralno-disperzibilni filmovi (ODF) predstavljaju kompleksne formulacije koje su namenjene primeni u ustima, gde se u kontaktu sa salivom, gotovo trenutno raspadaju. Pored zahteva za brzo raspadanje, potrebno je da pokazuju i prihvatljivu mehaničku otpornosti kako bi se obezbedila adekvatna manipulacija tokom proizvodnje i primene leka. Cilj istraživanja je bilo ispitivanje i mehanističko objašnjenje uticaja različitih faktora formulacije i procesnih parametara na raspadljivost i mehaničke karakteristike, koji su prepoznati kao kritični atributi kvaliteta ODT/ODF. Dinamička analiza kompakcije i teorija perkolacije primenjene su sa ciljem procene funkcionalnosti novih, direktno kompresibilnih, koprocesovanih ekscipijenasa dizajniranih posebno za razvoj formulacije ODT. Test na istezanje i oscilatorna reološka merenja sprovedena su u svrhu sveobuhvatne analize uticaja različitih ekscipijenasa (hidrofilni polimeri, superdezintegratori) i variranja udela plastifikatora na mehanička svojstva ODF, pripremljenih metodom izlivanja. Direktno oblaganje čestica sprovedeno je sa ciljem maskiranja neprijatnog ukusa ispitivanih lekovitih supstanci, nakon čega je sprovedena in vivo i in vitro procena efikasnosti primenjenog pristupa. Fiziološki zasnovano farmakokinetičko modelovanje primenjeno je sa ciljem simuliranja in vivo ponašanja ispitivanih preparata i procene obima apsorpcije lekovite supstance iz odabranih ODT/ODF primenom nedavno razvijenog prostornog modela apsorpcije i tranzita kroz usnu duplju (OCCATTM). Rezultati sveobuhvatne farmaceutsko-tehnološke karakterizacije i dinamičke analize kompakcije ispitivanih korpocesovanih ekscipijenasa ukazali su na kompleksne odnose između osnovnih karakteristika materijala i njihove funkcionalnosti. Uprkos činjenici da se brzo raspadanje najčešće dovodi u vezu sa lošijom mehaničkom otpornošću tableta, bilo je moguće formulisati ODT sa visokim udelom lekovitih supstanci (37-67% kofeina, odnosno 18-49% ibuprofena) bez narušavanja kritičnih karakteristika kvaliteta (vreme raspadanja < 3 mi; zatezna čvrstina > 1 MPa). U slučaju ODF, ispitivani hidrofilni polimeri su obezbedili inkorporiranje 20-25% kofeina, odnosno ibuprofena uz održavanje brzog raspadanja i odgovarajućih mehaničkih svojstava. In vivo i in vitro procenom efikasnosti maskiranja ukusa potvrđena je uspešnost direktnog oblaganja čestica kao metode za maskiranje neprijatnog ukusa lekovitih supstanci. Visok stepen korelacije između in vivo i in vitro podataka ukazuje da se modifikovani test dispergovanja lekovitih supstanci u maloj zapremini medijuma može koristiti kao zamena za in vivo ispitivanja efikasnosti maskiranja ukusa. In silico rezultati simulacije apsorpcije kofeina, odnosno ibuprofena iz pripremljenih oralno-disperzibilnih farmaceutskih oblika ukazuju da se nakon primene ispitivanih formulacija može očekivati zanemarljiv obim intraoralne apsorpcije i biološka raspoloživost slična onoj koja se postiže nakon primene konvencionalnih peroralnih farmaceutskih oblika sa trenutnim oslobađanjem.

Novel solid dosage forms, orodispersible tablets (ODTs) and orodispersible films (ODFs), are developed as complex formulations providing fast dosage form disintegration in oral cavity coupled with adequate mechanical resistance to withstand manipulation during manufacture and drug administration. The aim of the study was to investigate and mechanistically explain the influence of different formulation factors and process parameters on dosage form disintegration and mechanical properties identified as ODT/ODF critical quality attributes (CQAs). Dynamic compaction analysis and percolation theory were employed in order to explore material properties of novel, directly compressible coprocessed excipients designed specifically for ODT formulation. Tensile tests and oscillatory rheology were employed for comprehensive evaluation of various excipients selection, including film-forming polymers, superdisintegrants and plasticizer load on mechanical properties of ODFs prepared by solvent casting method. Direct drug coating was applied with the aim to mask unpleasant taste of the investigated active substances, accompanied with the in vivo and in vitro evaluation of taste masking effectiveness. Physiologically based pharmacokinetic modeling has been performed with the aim to simulate in vivo dosage form performance and predict drug absorption from the investigated ODT/ODF using recently developed Oral Cavity Compartmental Absorption & Transit (OCCATTM) model. Comprehensive pharmaceutical-technological evaluation and dynamic compaction analysis of the investigated coprocessed excipients revealed complex relation between fundamental material characteristics and their functionality. Despite the fact that fast disintegration is, generally, associated with poor mechanical resistance of the solid dosage form, it was possible to obtain ODTs with high drug load (37-67% in the case of caffeine, and 18-49% in the case of ibuprofen) without compromising the targeted CQAs (i.e. the obtained disintegration time was less than 3 min, and tensile strength higher than 1 MPa). In the case of ODFs, the investigated film-forming agents have provided incorporation of 20-25% of caffeine, or ibuprofen load while maintaining fast disintegration and suitable mechanical properties. In vivo and in vitro evaluation of drug taste masking effectiveness indicate usefulness of direct drug coating. Strong correlation between in vivo and in vitro data implicate that small-volume dissolution method may be used as a surrogate for human panel taste-masking assessment, in the case of physical taste-masking approach application. Outcomes of physiologically based pharmacokinetic modeling indicate that intraoral drug absorption from the investigated ODF/ODT would be negligible and that administration of orodispersible drug dosage forms would provide similar bioavailability as conventional immediate release dosage forms.