In vitro interakcije jona bakra sa bilirubinom i [beta]-laktaminskim antibioticima

Abstract

Koncentracija jona bakra (Cu2+), kao esencijalnog mikroelementa neophodnog u delovanju brojnih enzima ali i potencijalno toksičnog metala, u humanoj plazmi je striktno regulisana. Poremećaj u koncetraciji jona bakra je opisan kod brojnih bolesti poput neonatalne hiperbilirubinemije, infekcija, inflamatornih stanja, Vilsonove bolesti, dijabetesa, oboljenja jetre. Sa stanovišta patoloških stanja redoks potencijal jona bakra, mogućnost stupanja u koordinativne reakcije i formiranja kompleksa sa biomolekulima pa i lekovima može uticati na tok i efekte terapije. Do sada je opisano nekoliko mehanizama bakrom indukovanog ćelijskog oštećenja poput učestvovanja u stvaranju reaktivnih kiseoničnih vrsta (ROS), redoks reakcija sa molekulima tiola i indirektni uticaj na stvaranje ROS i formiranje koordinacionih kompleksa. U pogledu infekcija potencijalne interakcije između jona bakra i antibiotika mogu biti od velike važnosti. Praćenjem pomenutih interakcija ukazano je na postojanje takozvanih bakar-zavisnih antibiotika za čiju aktivnost je neophodno prisustvo jona bakra. Takođe studije izvedene u nefiziološkim uslovima su izučavale i mogućnost nastanka kompleksa ili koordinativnih reakcija između bakra i brojnih antibiotika poput fluorohinolona, aminoglikozida, pojedinih cefalosporina ali sa promenjivim rezultatima na antimikrobnu aktivnost. Usled nedostatka ispitivanja u fiziološkim uslovima sam mehanizam interakcija jona bakra i pojedinih antibiotika ostao je nedorečen. U slučajevima neonatalne žutice, koja se javlja usled povišenog broja eritrocita i nezrelosti jetre, ali i u slučajevima sepse kroz oštećenje eritrocita, interakcije bilirubina (BR) i bakra mogu biti važne za objašnjenje toksičnih efekata nekonjugovanog (nevezanog za albumin) bilirubina, ali i za uspešnost antibiotske terapije. Dokazi iz nekoliko studija upućuju na značaj interakcija BR i bakra: neuralni defekti u slučajevima hiperbilirubinemije se najčešće javljaju na nivou bazalnih ganglija gde je i koncentracija bakra najviša; kod neonatusa sa hiperbilirubinemijom zabeleženi su povišeni nivoi jona bakra i malondialdehida, kao markera lipidne peroksidacije...

The concentration of copper ions (Cu2+) in human body plasma is tightly regulated since they are cofactors of numerous enzymes, but also highly toxic to the cell. Cu2+ disbalans can be seen in neonatal hyperbilirubinemia, infections, inflammatory diseases, Wilson’s disease, diabetes mellitus, liver disorders. Coordination, redox interactions or formation of complexes between copper and biomolecules can affect therapy. So far, several mechanisms of copper induced cell damage had been proposed such as increased ROS production, redox reactions with thiols and indirect ROS creation, and formation of coordination complexes. In case of infection, possible ineractions of Cu2+ and antibiotics could be of great importance. Detailed analysis of mentioned interactions showed existance of so-called copper-dependant antibiotics. These antibiotics are only active in presence of copper ions. Also, previous studies conducted in non-physiological conditions reported possible coordinative interactions or formation of complexes between Cu2+ and antibiotics such as fluoroquinolones, aminoglycosides, several cephalosporins but with inconsistent results regarding antimicrobial activity. Still, studies of interaction between copper ions and antibiotics under physiological conditions are lacking. This leads to poor understanding of mechanism and undetermined clinical impact of copper interactions with antibotics in everyday use. In cases of neonatal jaundice which can occur due to higher number of erythrocytes, immaturity of liver or in case of erythrocytes damage in sepsis, interactions of Cu2+ with bilirubin (BR) may be an important part of toxicity caused by unconjugated BR (not bound to albumin). Also, these interactions may have impact on the effectiveness of antibiotic therapy. Results from several studies showed indirect evidence for this: neural injury in hyperbilirubinemia occurs primarily in basal ganglia, which showed higher copper content compared to other brain regions; neonates with hyperbilirubinemia showed increased plasma levels of copper and malondialdehyde, marker of lipid peroxidation...