Uloga ekto-5ʹ-nukleotidaze (CD73) u inflamatornoj aktivaciji i migraciji astrocita

Abstract

Neuroinflamacija je urođeni akutni imunski proces u centralnom nervom sistemu, koji ima za cilj oporavak tkivne homeostaze nakon metaboličke, mehaničke i ishemijske povrede ili infekcije patogenima. Centralnu ulogu u neuroinflamaciji imaju rezidentne ćelije CNS, astrociti i mikroglija, i veliki broj reaktivnih, signalnih i trofičkih molekula, koje štite nervno tkivo od daljih oštećenja i pokreću proces rezolucije i oporavka. Neodgovarajuća ili nedovoljno izvedena rezolucija vodi ka hroničnoj neuronflamaciji i neurodegeneraciji. Dok je karakter akutne neuroinflamacije reaktivni i zaštitni, hronična forma dovodi do glioze i autoimunske reakcije i predstavlja osnovu za razvoj brojnih neuropatologija. Jedan od prvih fenomena u inicijalnoj fazi neuroinflamacije jeste aktivacija astrocita, koja podrazumjeva brojne morfološke i funkcionalne promjene. Te su promjene inicirane signalima opasnosti (DAMP), među kojima je jedan od najvažnijih ATP. Ovaj purinski nukleotid se oslobađa u vanćelijsku sredinu, gdje preko svojih P2 receptora, djeluje kao „nađi me“ signal za astrocite i mikrogliju. U vanćelijskoj sredini se ATP razgrađuje djelovanjem enzima ektonukleotidaza, koje sekvencijalno razgrađuju ATP do adenozina. Adenozin je takođe signalni molekul, koji djelujući na svoje P1 receptore, ostvaruje homeostatske i imunosupresivne uloge. Ektonukleotidaze svojom aktivnošću kontrolišu odnos koncentracija ATP/adenzina u vanćelijskom prostoru, a u tom smislu ključni enzim je ekto-5’-nukleotidaza (eN/CD73). Ovaj enzim katalizuje konverziju AMP u adenozin, ali i funkcioniše kao ćelijski adhezivni molekul za interakciju sa molekulima vanćelijskog matriksa. Brojna istraživanja su pokazala da u akutnoj ili hroničnoj neuroinflamaciji, naročito na reaktivnim astrocitima, dolazi do snažne ushodne regulacije Nt5e gena, a takođe i do posledičnih promjena na nivou količine proteina i aktivnosti eN/CD73...

with a physiological purpose of restoring the tissue homeostasis, endangered by a metabolic, ischemic and physical injury or pathogen invasion. Physiological significance of acute neuroinflammation is to protect the tissue from further damage and to support the recovery and restore the homeostasis. Central role in neuroinflammation is performed by resident glial cells, astrocytes, and microglia, which produce and liberate various reactive, signaling and trophic molecules, to restrict and protect the tissue from further damage and initiate the process of resolution and reparation. However, insufficient or inadequate resolution may lead to chronic neuroinflammation and neurodegeneration. While the nature of acute neuroinflammation is reactive and protective, chronic neuroinflammation leads to fibrosis and autoimmune reaction, which are the basis of many neuropathological conditions. One of the first events in neuroinflammation is activation of astrocytes, which comprises prominent morphological and functional changes of the cells. The changes are initiated by danger signals (DAMP), among which ATP has a particularly important role. Challenged or daying cells massively release the purine nucleotide into the extracellular space, where it acts upon its P2 purinoreceptors as a „find me“ signal for astrocytes and microglia. Extracellular ATP is degraded by ectonucleotidase enzyme chain, which sequentially hydrolyzes ATP to adenosine. Nucleoside adenosine is also a very strong signal, which acts upon P1 adenosine receptors, to impose its homeostatic and immunosuppressive actions. Ectonucleotidases control the ratio of ATP/adenosine in the extracellular milieu, thus determing the inflammatory state of the tissue. As the only enzyme which produces adenosine in the extracellular space and the rate-limiting enzyme of the cascade, ecto-5′-nucleotidase (eN/CD73) plays a critical role in this matter. Ecto-5′-nucleotidase/CD73 hydrolyzes conversion of AMP to adenosine, but it also functions as cell adhesive molecule which interacts with extracellular matrix components...