Određivanje kvantitativnog odnosa strukture i retencije arilpiperazina primenom tečne hromatografije i multivarijantnih hemometrijskih metoda

Abstract

Cilj ove disertacije bilo je sistematsko proučavanje hromatografskog ponašanja serije novosintetisanih arilpiperazina u uslovima planarne hromatografije, procena retencionih podataka na osnovu multivarijantnih statističkih metoda i utvrđivanje veze između retencionih karakteristika i fizičko-hemijskih parametara ispitivanih molekula. Različiti reverzno-fazni hromatografski sistemi uspešno su primenjeni za razdvajanje ispitivanih arilpiperazina. Definisane su međumolekulske interakcije koje upravljaju retencionim ponašanjem ispitivanih supstanci. To su pre svega hidrofobne, elektrostatičke i interakcije koje uključuju građenje vodoničnih veza. Ponašanje arilpiperazina u primenjenim hromatografskim uslovima u saglasnosti je sa njihovim strukturnim svojstvima, kao i sa interakcijama za koje je utvrđeno da se uspostavljaju kada se ligand koji pokazuje afinitet prema dopaminskim D2 i serotoninskim 5-HT1A receptorima približi aktivnom centru receptora. Lipofilnost ispitivanih arilpiperazina određena je pomoću četiri hromatografska deskriptora, RM 0, b, C0 i PC1. Na osnovu statističkih parametara linearne zavisnosti pomenutih deskriptora i izračunatih logP vrednosti, utvrđeno je da varijabla koja direktno opisuje raspodelu supstanci između stacionarne i mobilne faze, kao što je parameter RM 0, pouzdanije određuje lipofilnost ispitivanih arilpiperazina od parametra koji je proporcionalan hidrofobnoj površini molekula (b) ili interpolisane veličine koja obuhvata sve hromatografske podatke jednog sistema (PC1). Analiza glavnih komponenata i klasterska analiza kao i višestruka linearna regresija, regresija metodom delimičnih-najmanjih kvadrata i regresija glavnih komponenata primenjene su za identifikaciju molekulskih deskriptora koji na najbolji način opisuju ponašanje ispitivanih jedinjenja u hromatografskom sistemu, kao i za kvantifikaciju njihovog uticaja, a u cilju dobijanja matematičkih modela koji bi mogli da predvide hromatografsko ponašanje, odnosno lipofilnost novih srodnih molekula. Statistički parametri potvrđuju da su predloženi modeli statistički značajni i uporedivi. Molekulski deskriptori uključeni u konačne modele su slične prirode i njihov uticaj je približno jednak. Potvrđeno je da je hromatografsko ponašanje molekula određeno dvema komponentama, veličinom molekula i sposobnošću građenja vodoničnih veza. Usled većeg uticaja parametara rastvorljivosti na RM 0 vrednosti, pretpostavljeno je da je u posmatranom hromatografskom sistemu particija dominantni mehanizam razdvajanja u odnosu na adsorpciju. Prediktivna svojstva dobijenih modela potvrđuju mogućnost njihovog korišćenja za predviđanje lipofilnosti novih, strukturno sličnih jedinjenja, kao i za razumevanje njihovog hromatografskog ponašanja.

The main goal of this PhD thesis was a systematic study of the retention of the newly synthesized arylpiperazines in planar chromatographic conditions, evaluation of the retention data by multivariate statistical methods and determination of the possible relationship between the retention characteristics and the physicochemical parameters of the investigated arylpiperazines. Different reversed-phase chromatographic systems are successfully applied for the separation of the investigated arylpiperazines. Hydrophobic, electrostatic and hydrogen bond interactions were defined as the most important molecular interactions govern the retention process. The results obtained are in accordance with the structural properties of the investigated compounds and moreover with the interactions established for their binding affinity at the dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptors. Four chromatographic descriptors, RM 0, b, C0 i PC1 are used for assessing the lipophilicity of unknown solutes. These parameters were compared with calculated logP values, and statistical quality of these dependences shows that variables describing directly solute partitioning between stationary and mobile phase, such as RM 0, are more suitable for lipophilicity estimation than parameters proportional to the molecular hydrophobic surface area (b), or interpolated quantity which combines all chromatographic data in one single feature (PC1). Principal component analysis and cluster analysis followed by multiple linear regression, partial least square regression and principal component regression, were performed to identify the molecular descriptors that best describe the chromatographic behavior of the investigated compounds, and to quantify their influences, in order to create a model that could be able to predict chromatographic behavior or lipophilicity of a newly synthesized molecules. The statistical parameters revealed that the models are statistically significant and their statistical results are comparable. The descriptors included in the final models of these three methods are of similar nature and significance. All models confirm the importance of the size of the molecule and hydrogen bonding interactions in assessment of their chromatographic behavior. According to larger influence of the solubility parameters on RM 0 values, it was concluded that partition was the dominant separation mechanism in studied chromatographic systems. Predictive ability of the obtained models and equations based on the physically meaningful parameters allows an estimation of lipophilicity for similar compounds and understanding of their chromatographic behavior.