Primena difuzionog tenzorskog imidžinga u evaluaciji mogućnih neželjenih efekata adjuvantne hemioterapije na moždani parenhim kod bolesnica sa karcinomom dojke

Abstract

UVOD: Karcinom dojke je najčešće dijagnostikovana maligna bolest u ženskoj populaciji, čineći četvrtinu svih maligniteta širom sveta a vodeći je uzrok smrtnih ishoda povezanih sa malignitetom kod žena. Ovaj entitet predstavlja heterogenu bolest koju čine molekularni i histološki podtipovi od kojih svaki ima jedinstvenu etiologiju, prezentaciju i prognozu. Sa novijim terapijskim protokolima i dijagnostičkim algoritmima koji za rezultat daju produžen životni vek ovih pacijentkinja, kognitivni problemi koji se javljaju kao rezultat primene hemioterapije kod ove grupacije postaju veliki predmet interesovanja. Upotrebom difuzionog tenzorskog imidžinga, kao savremene MR metode u detekciji promena strukture puteva bele moždane mase, može se steći uvid u eventualne podležuće mikrostrukturalne promene na čijoj se osnovi razvija kognitivna disfunkcija. CILJ: Izvršiti poređenje integriteta projekcionih, asocijativnih i komisuralnih puteva bele moždane mase preterapijski i nakon završetka hemioterapije. Izvršiti poređenje stepena mikrostrukturalnog oštećenja u zavisnosti od vremena proteklog od završetka hemioterapije. Proceniti značaj DTI parametara frakcione anizotropije, radijalne, aksijalne i srednje difuzivnosti u detekciji mikrostrukturalnih promena nastalih kao posledica neurotoksičnog dejstva adjuvantne hemioterapije. MATERIJAL I METODE: Istraživanje je uključivalo 32 ispitanice sa hirurški odstranjenim karcinomom dojke kod kojih je u celosti sproveden planirani MR protokol snimanja pre i nakon završetka adjuvantne hemioterapije sa prosečnim vremenom između snimanja od 290 dana. Pregledi ispitanica su vršeni na aparatu za magnetnu rezonancu, jačine magnetnog polja 1.5 T (SIEMENS Magnetom Aera, Erlangen, Nemačka) u Centru za imidžing dijagnostiku Instituta za onkologiju Vojvodine. Snimanje je rađeno prema multisekvencionalnom i multiplanarnom protokolu, koji podrazumeva DTI aksijalne tomograme (20 enkodiranih pravaca, b vrednosti = i 1000 s2/mm, TR=8000 ms, TE=83 ms, FA=90°, debljina preseka 3 mm, razmak između preseka 3.3 mm, FOV 230 x 230 mm, NEX 3, matriks 128 x 128, sa tri ponavljanja), T2W TSE aksijalne tomograme (TR=4100 ms, TE=107ms, FA=150°, debljina preseka 5 mm, razmak 5.5 mm, FOV 220x164 mm, matriks 384x288), FLAIR aksijalne tomograme (TR=9000ms,TI=2500ms, TE=127ms, debljina preseka 5 mm, razmak 5.5 mm, FOV 220x164 mm, matriks 384 x 288 ), 3D T1 MPRAGE sagitalne tomograme (TR=1640ms, TI=1100 ms, TE=2.75 ms, FA=15°, debljina preseka 1 mm, matriks 288x264). Postprocesing je vršen u nekoliko koraka koristeći dcm2nii softver i FSL v6.0 softverski paket. Analiza mapa frakcione anizotropije, radijalne, aksijalne i srednje difuzivnosti koje su uvršćene u upareni Studentov T test, vršena je koristeći TBSS metodu koja je deo FSL softverskog paketa. Ekstrakcija podataka regiona od interesa iz skeletonizovanih mapa vršena je koristeći ENIGMA DTI protokol. Korelacije između procentualnih razlika u parametrima anizotropije i vremena proteklog između dva snimanja kao i drugih kliničkih parametara dobijene su Pirsonovim korelacionim testom. REZULTATI: Na diferencionim mapama TBSS analize statistički značajne razlike između prvog i drugog snimanja (P<0.05) u parametru radijalne difuzivnosti uočene su dominantno u gornjoj koroni radijati obostrano a detektabilne su i u prednjoj koroni radijati obostrano, gornjem longitudionalnom fascikulusu obostrano, telu korpus kalozuma, cingulumu sa leve strane, levoj kapsuli interni kao i levom uncinatnom fascikulusu. Što se tiče srednje difuzivnosti, statistički značajne razlike uočene su dominantno u gornjoj koroni radijati obostrano kao i levom gornjem longitudionalnom fascikulusu a detektabilne su i u telu korpus kalozuma, cingulumu sa leve strane, prednjoj koroni radijati obostrano kao i u levom prednjem kraku kapsule interne. Ekstrakscijom ROI vrednosti regija od interesa definisanih DTI ENIGMA protokolom, statistički značajne razlike izmešu prvog i drugog snimanja u parametru radijalne difuzivnosti (RD) nađene su u prednjoj i srednjoj koroni radijati obostrano, gornjoj koroni radijati, cingulumu, gornjem fronto-okcipitalnom fascikulusu desno i donjem fronto-okcipitalnom fascikulusu obostrano, posteriornom kraku kapsule interne desno, forniksu, kao i u kolenu kaloznog tela. U slučaju aksijalne difuzivnosti (AD) statistički značajne razlike nađene su u prednjoj koroni radijati, cingulumu, desnom kortiko-spinalnom traktu, kao i splenijumumu korpus kalozuma. Što se tiče srednje difuzivnosti (MD), kod ENIGMA DTI protokola ekstrakcije ROI vrednosti, statistički značajne rezlike nađene su u prednjoj i gornjoj koroni radijati, u cingulumu obostrano, splenijumu korpus kalozuma i forniksu, kao i u donjem fronto-okcipitalnom fascikulusu obostrano. Statistički značajne razlike u vrednostima frakcione anizotropije (FA) nađene su u telu korpus kalozuma, gornjoj i srednjoj koroni radijti izraženije levo, kapsuli eksterni sa desne strane, forniksu, posteriornom kraku capsule interne obostrano, retro-lentikularnom segmentu kapsule interne levo. Nakon primenjene Bonferoni korekcije za višestruka poređenja statistički značajne razlike dobijene su za FA u kapsuli eksterni desno, za RD u inferiornom fronto-okcipitalnom fascikulusu, izraženije sa desne strane kao i u kolenu kaloznog tela, dok je za MD verifikovana značajna razlika samo u inferiornom fronto-okcipitalnom fascikulusu. Značajne korelacije procentualnih razlika vrednosti frakcione anizotropije (FA) sa vremenom izmeđi dva snimanja nađene su dominanatno u gornjoj koroni radijati obostrano a evidentne su i prednjoj koroni radijati sa desne strane, posteriornoj koroni radijati sa leve strane i posteriornom kraku kapsule interne sa desne strane kao i donjem fronto-okcipitalnom fascikulusu. U slučaju radijalne difuzivnosti (RD) značajne korelacije nađene su u prednjoj koroni radijati sa desne strane, u manjoj meri i u posteriornoj koroni radijati sa leve strane kao i u gornjoj koroni radijati obostrano. Kod srednje difuzivnosti (MD) korelacije procentualnih razlika sa vremenom između dva snimanja nađene su u prednjem kraku kapsule interne sa leve strane kao i kortiko-spinalnom traktu sa desne strane. Za razlike u aksijalnoj difuzivnosti (AD) značajne korelacije sa intervalom između dva snimanja nađene su u cingulumu sa leve strane kao i u nešto manjoj meri u prednjem kraku kapsule interne sa leve strane. ZAKLJUČAK: Kod bolesnica sa karcinomom dojke nakon sprovedene adjuvantne hemioterapije dolazi do značajnih promena DTI parametara koji ukazuju na postojanje mikristrukturalnih oštećenja, odnosno smanjenja integriteta puteva bele moždane mase, procesom koji je potencijalno reverzibilnog karaktera, pri čemu se određen stepen reverzibilnosti ispoljava već u prvoj godini nakon završetka hemioterapije.Mikrostrukturalna oštećenja bele moždane mase nakon sprovedene adjuvantne hemioterapije bila su najizraženija u uncinatnom fascikulusu, kapsuli eksterni i korpus kalozumu, pri čemu je radijalna difuzivnost pouzdaniji parametar u detekciji mikrostrukturalnog oštećenja u odnosu na frakcionu anizotropiju, srednju difuzivnost i aksijalnu difuzivnost, što ukazuje na oštećenje mijelinskog omotača kao najverovatniji mehanizam mikrostrukturalnog oštećenja. Difuzioni tenzorski imidžing je vijabilna metoda za ispitivanje integriteta puteva bele moždane mase, odnosno procenu mikrostrukturalnog oštećenja, što kod bolesnica sa karcinomom dojke može igrati značajnu ulogu u patogenezi poremećaja kognitivnih funkcija.

INTRODUCTION: Breast cancer is the most common form of cancer in the female population, accounting for one fourth of malignancies, while being the leading cause of cancer-related deaths in women. Breast cancer represents a heterogenic disease with molecular and histologic subtypes which have distinct etiologies, presentation and prognosis. With the advancement of diagnostic and therapy protocols resulting in better overall survival of these patients, cognitive problems occurring after chemotherapy are becoming a field of rising interest. The use of diffusion tensor imaging, as a novel MRI method in the detection of white matter structural abnormalities, could give insight into the potential underlying microstructural alterations that play a role in the pathogenesis of cognitive dysfunction. OBJECTIVE: Compare the integrity of brain white matter tracts before and after the administration od adjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Compare the extent of microstructural damage in correlation with the time period since the completion of chemotherapy. Evaluate the significance of fractional anisotropy, radial diffusivity, axial diffusivity and mean diffusivity in the detection of microstructural alterations as a result of neurotoxic effects of adjuvant chemotherapy. MATERIAL AND METHODS: The study included 32 subjects with surgically treated breast cancer, in which the complete planned MRI protocol was performed before and after the administration of adjuvant chemotherapy, with a mean time interval of 290 days between two scans. The MRI scans were performed on a 1.5 T MRI scanner (SIEMENS Magnetom Aera, Erlangen, Germany) in the Centre for diagnostic imaging of the Institute for Oncology of Vojvodina. Scanning was done using a multi sequence and multi planar protocol, which included DTI axial slices (20 encoded directions, b value = 1000 s2/mm, TR=8000 ms, TE=83 ms, FA=90°, slice thickness 3 mm, gap 3.3 mm, FOV 230 x 230 mm, NEX 3, matrix 128 x 128, with 3 repetitions), T2W TSE axial slices (TR=4100 ms, TE=107ms, FA=150°, slice thickness 5 mm, gap 5.5 mm, FOV 220x164 mm, matrix 384x288), FLAIR axial slices (TR=9000ms,TI=2500ms, TE=127ms, slice thickness 5 mm, gap 5.5 mm, FOV 220x164 mm, matrix 384 x 288 ), 3D T1 MPRAGE sagital slices (TR=1640ms, TI=1100 ms, TE=2.75 ms, FA=15°, slice thickness 1 mm, matrix 288x264). Post processing was performed in several steps using dcm2nii software and the FSL v6.0 software package. Analysis of maps of fractional anisotropy, radial diffusivity, axial diffusivity and mean diffusivity which were incorporated into the paired Student T test was performed using the TBSS method. Extraction of ROI values from skeletonized maps was done using the ENIGMA DTI protocol. Correlations between percentual differences in anisotropy parameters and time between two scans as well as other clinical parameters were obtained using Pearson’s correlation test. RESULTS: Analysis of TBSS maps showed significant changes in radial diffusivity (RD) (P<0.05) between two scans mainly on both sides of the superior corona radiata, while changes were also detectable bilaterally in the superior longitudional fasciculus, body of the corpus callosum, left cingulum, left internal capsule and lef uncinate fasciculus. Mean diffusivity values were significantly different mostly in the superior corona radiata bilaterally and left anterior corona radiata, with apparent changes evident in the body of the corpus callosum, left cingulum, anterior corona radiata bilaterally as in the left anterior limb of the internal capsule. Extraction of ROI values via the ENIGMA DTI protocol showed statistically significant changes in radial diffusivity in the anterior and superior corona radiata bilaterally, cingulum, right superior fronto-occipital fasciculus, inferior fronto-occipital fasciculus bilaterally, posterior limb of the right internal capsule, fornix and genu of the corpus callosum. In the parameter of axial diffusivity, significant changes were detected in the anterior corona radiata, cingulum, right cortico-spinal tract and splenium of the corpus callosum. Changes in values of mean diffusivity were significant in the anterior and superior corona radiata bilaterally, cingulum bilaterally, splenium of the corpus callosum, fornix and inferior fronto-occipital fasciculus bilaterally. Statistically significant changes in fractional anisotropy values were evident in the body of the corpus callosum, superior and mean corona radiata more on the left side, right external capsule, fornix, posterior limb of the internal capsule bilaterally. After the Bonferroni correction for multiple comparisons, changes in FA persisted in the right external capsule, inferior fronto-occipital fasciculus for RD more pronounced on the right, as well as the body of the corpus callosum, with changes only in the inferior fronto-occipital fasciculus for MD. Significant correlations of percentual differences of FA values and time elapsed between two scans were found dominantly in the anterior right corona radiata, posterior left corona radiata, left posterior limb of internal capsule, right posterior limb of internal capsule and inferior fronto-occipital fasciculus. Alterations in RD values correlated significantly with time elapsed between two scans in the anterior right corona radiata, posterior left corona radiata and superior corona radiata bilaterally. Time correlation with alterations in MD values were present in the anterior limb of the internal capsule on the left side and the cortico-spinal tract on the righ side. Percentual differences in values of AD corellated with the time interval between two scans in the left cingulum and to a lesser extent in the anterior limb of the internal capsule on the left. CONCLUSION: Female patients with breast cancer show significant alterations in DTI parameters after adjuvant chemotherapy, which represent micstrostuctural abnormalities or loss of integrity of white matter tracts in a process that is potentially reversible, with a degree of reversibility evident in the first year after completion of chemotherapy. Mictrostructural alterations of brain white matter after adjuvant chemotherapy were most prominent in the uncinate fasciculus, external capsule and corpus callosum, with radial diffusivity (RD) being a more sensitive parameter of microstructural damage compared to fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD) and axial diffusivity (AD), which indicates myelin sheath abnormalities as a dominate mechanism of microstructural damage. Diffusion tensor imaging is a viable method for studying white matter tracts and evaluating microstructural damage, which could play a significant role in the pathogenesis of cognitive function disorder.