Ispitivanje prediktivne vrednosti molekularnih biomarkera u proceni toka i ishoda bolesti kod pacijentkinja sa HER2 negativnim i nodus negativnim karcinomom dojke

Abstract

Kliničke studije i praksa su pokazali da hormon receptor (HR) pozitivni / receptor za humani epidermalni faktor rasta tip 2 (HER2) negativni karcinomi dojke imaju različitu prognozu i da postoji potreba da se na osnovu dodatnih molekularnih biomarkera ova grupa tumora dodatno reklasifikuje. Pacijenti i metode: Procenjivana je prognostička vrednost urokinaznog aktivatora plazminogena (uPA), inhibitora aktivatora plazminogena tip 1 (PAI-1) i 4G/5G varijante PAI-1 gena u grupi pacijentkinja radikalno operisanih zbog karcinoma dojke, kod kojih tumori pokazuju pozitivan steroidni receptorski status (estrogen receptor (ER)/progesteron receptor (PR)), a kod kojih je primenjivana adjuvantna hormonska terapija. Studija je uključila 81 pacijentkinju sa nodus negativnim, ER i/ili PR pozitivnim receptorima i HER2 negativnim operabilnim karcinomima dojke, koji su primale adjuvantnu hormonsku terapiju. Vrednosti uPA i PAI-1 koncentracije u tumorskom tkivu određene su FEMTELLE® uPA/PAI-1 ELISA testom. Inserciono/delecioni 4G/5G polimorfizam na poziciji -675 gena PAI-1 detektovan je PCR-RFLP metodom (engl. Polimerase chain reaction – restriction fragment length polymorphism). Rezultati: Istraživanje je pokazalo da pacijentkinje sa vrednošću uPA u tumorskom tkivu iznad 3 ng/mg proteina imaju značajno smanjeno vreme bez pojave bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) u poređenju sa pacijentkinjama kod kojih su vrednosti uPA manje ili jednake 3 ng/mg proteina. Pacijentkinje sa vrednostima PAI-1 proteina u tumorskom tkivu iznad 14 ng/mg imaju značajno smanjeno ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentkinjama sa vrednošću PAI-1 proteina ispod ili jednako 14 ng/mg. Pacijentkinje sa dominantnim alelom u PAI-1 genotipu (heterozigot ili dominantni homozigot, -675 4G/5G i -675 5G/5G) imaju značajno duže vreme bez znakova bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS) u poređenju sa pacijentkinjama sa recesivnim homozigotnim genotipom (-675 4G/4G). Zaključak: Vrednosti molekularnih biomarkera uPA i PAI-1 u tumorskom tkivu mogu imati uticaj na ishod bolesti kod pacijentkinja sa ER/PR pozitivnim, HER2 negativnim i nodus negativnim karcinomom dojke lečene adjuvantnom hormonskom terapijom. Podgrupa pacijentkinja sa recesivnim homozigotnim genotipom gena PAI-1 (-675 4G/4G) može imati lošiji ishod bolesti u poređenju sa heterozigotnim/dominantno homozigotnim genotipom (-675 4G/5G i -675 5G/5G).

Clinical studies and practice have shown that the hormone receptor (HR) positive/ receptor for human epidermal growth factor type 2 (HER2) negative breast cancers have different prognosis and that there is a need to further reclassify this group of tumors based on additional molecular biomarkers. Patients and methods: The prognostic value of urokinase-type plasminogen activator (uPA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), and 4G/5G variant of PAI-1 gene was evaluated in a group of patients radically operated for breast cancer in whom tumors showed a positive steroid receptor status (estrogen receptor (ER) / progesterone receptor (PR)) and who were treated with adjuvant hormone therapy. The study included 81 patients with nodus negative, ER and/or PR positive and HER2 negative operable breast cancers receiving adjuvant endocrine therapy. uPA and PAI-1 concentrations in tumor tissue were determined by FEMTELLE® uPA/PAI-1 ELISA. Insertion (5G) / deletion (4G) polymorphism at position -675 of the PAI-1 gene was detected by PCR-RFLP analysis. Results: The study showed that patients with uPA values in tumor tissue above 3 ng/mg of protein had significantly reduced disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) compared to patients whose uPA values were less than or equal to 3 ng/mg of protein. Patients with PAI-1 protein values in tumor tissue above 14 ng/mg of protein have significantly reduced overall survival compared to patients with PAI-1 protein values below or equal to 14 ng/mg of protein. Patients with a dominant allele in the PAI-1 genotype (heterozygote and dominant homozygote, -675 4G/5G and -675 5G/5G) have significantly longer DFS and OS compared with patients with recessive homozygote genotype (-675 4G/4G). Conclusion: Values of molecular biomarkers uPA and PAI-1 in tumor tissue may have an impact on disease outcome in patients with ER/PR positive, HER2 negative, and nodus negative breast cancer treated with adjuvant endocrine therapy. A subgroup of patients with recessive homozygous genotype of PAI-1 gene (-675 4G/4G) may have worse disease outcome compared to patients with heterozygous/dominant homozygous genotype (-675 4G/5G and -675 5G/5G).