Polno specifičan efekat fluoksetina na signalizaciju posredovanu glukokortikoidnim receptorom u hipokampusu pacova izlaganih hroničnom stresu izolacije

Abstract

Smatra se da je hronični stres jedan od glavnih etioloških faktora povezanih sa patofiziologijom mnogih psihijatrijskih poremećaja, uključujući depresiju. Iako je odgovor na stres ključan u odrţavanju homeostaze, maladaptivni odgovor moţe dovesti do povećanja faktora rizika koji dovode do razvoja bolesti. Tokom proteklih decenija brojne studije izvedene na depresivnim pacijentima kao i istraţivanja na ţivotinjskim modelima predloţile su nekoliko bioloških teorija koje su pokušale da objasne patogenezu depresivnih poremećaja uzrokovanih stresom. Jedan od najkonzistentnijih nalaza u ovim istraţivanjima jeste narušena aktivnost hipotalamo-hipofizno-adrenalne (HPA) ose, koja se odlikuje narušenom funkcijom glukokortikoidnog receptora (GR) pogotovu u hipokampusu, moţdanoj strukturi koja je najosetlijivija na stres. Kao posledica gore pomenutih činjenica sasvim je logično sto je GR isplivao kao meta novih antidepresivnih lekova. Osim pitanja molekularne osnove u patogenezi depresije, poslednjih godina sve veću paţnju privlači pitanje polnog dimorfizma u odgovoru na stres i adekvatnu terapiju, s obzirom to da epidemiološke studije ukazuju da su ţene podloţnije depresiji i da dva puta češće oboljevaju od iste. TakoĎe, brojne studije pokazuju i da ţene slabije odgovaraju na terapiju tricikličnim antidepresivima i da znatno bolji učinak kod ovog pola imaju antidepresivi iz klase selektivnih inhibitora ponovnog unosa serotonina (SSRI). Ipak, pored svih prikupljenih podataka molekularni mehanizmi koji leţe u osnovi ovih kliničkih nalaza, kao i molekularne osnove polnog dimorfizma u odgovoru na stres, uključujući glukokortikoide i signalizaciju posredovanu GR-om, još uvek nisu u potpunosti razjašnjeni. Pored glukokortikoida, vaţnu ulogu u regulaciji funkcije GR-a ima i njegova fosforilacija na specifičnim aminokiselinskim ostacima koja utiče na stabilnost samog receptora i njegovu translokaciju iz citoplazme u jedro, što dovodi do pojačane ili smanjene transkripcione aktivnosti samog GR-a, što sve zajedno utiče na vaţne ćelijske procese. Imajući u vidu vaţnost fosforilacije u regulaciji funkcije GR-a, kao i rezultate prethodno dobijene u našoj laboratoriji, u ovoj doktorskoj disertaciji ispitivan je polno-specifičan efekat hroničnog tretmana fluoksetina, antidepresiva iz klase SSRI, na ponašanje nalik depresivnom, na koncentraciju kortikosterona (KORT) u serumu, unutar ćelijsku distribuciju GR-a, kao i na fosfo-forme receptora na serinu 232 (pGR232), serinu 246 (pGR246) i treoninu 171 (pGR171) u hipokampusu ţenki i muţjaka pacova Wistar soja prethodno izloţenih stresu hronične socijalne izolacije...

Exposure to chronic stress has been associated with the pathophysiology of many psychiatric disorders including depression. Although, the stress response is essential for maintenance of homeostasis, maladaptive response to stress can elevate risk factors that lead to the disease. Several theories have been proposed to explain stress-related pathogenesis of depression, including impaired activity of hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis, which is one of the most consistent findings in assessing the depressive state in years of research. Notably, studies carried out in depressed patients, as well as studies on animal models of depression showed consistently dysfunctional limbic LHPA axis activity, leading to altered levels of circulating glucocorticoids. The activity of LHPA axis is controlled through inhibitory feedback mechanisms involving different brain structures with main research focus on hippocampus. At the molecular level, glucocorticoids exert their effects by activating the glucocorticoid receptor (GR), a key regulator of the negative feedback of the LHPA axis activity. Therefore taking into account above mentioned facts it is quite logical that GR emerged as a potential candidate for antidepressant action. Aside from investigating the molecular mechanisms that lie in the basis of depression, in recent years the question of gender-dimorphism is becoming more appealing and attracts more attention. Epidemiological studies demonstrate that women are more vulnerable to stress related psychopathologies than men, since depression occurs twice as frequently in women. Furthermore, women tend to show poorer response rates and slower clinical improvement with tricyclic antidepressants (TCAs) and appear to respond better to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). However the mechanisms underlying these clinical facts, as well as molecular specificities that underlie possible sex differences, including the GCs and GR signaling are not well defined. Besides glucocorticoids, the GR activity could be also controlled by specific modification via phosphorylation of GR on specific aminoacide residues that influence the stability of receptor and its translocation from cytoplasm to the nucleus which may lead to enhanced or diminished transcriptional activity of the GR, all together to affect multiple cellular processes...