Утицај про- и анти-инфламацијских фактора на продукцију протеаза ванћелијског матрикса uPA i MMP9 мишијих макрофага

Abstract

Макрофази су централне ћелије имунског система јер поседују јединствене особине: учествују у одржавању физиолошке хомеостазе ткива и организма, процени врсте могуће претње по организам и покретању адекватног имунског одговора ангажовањем одговарајућих компоненти имунског система, али и његовом завршетку када више није неопходан, активно учествују у обнављању оштећених ткива и тако омогућавају повратак хомеостазе. Остваривање овако разноврсних улога омогућује висока прилагодљивост ових ћелија спољашњим сигналима. Различити подтипови макрофага имају одлучујућу улогу у различитим фазама инфламације. Класични М1 макрофази, изложени дејству про-инфламацијских цитокина, као што је интерферон γ, и/или продуктима микроорганизама, као што је липополисахарид (LPS), имају главну улогу у индукцији инфламације и елиминацији патогена, док алтернативни М2 макрофази, у одговору на стимулацију анти-инфламацисјким/имунореглаторним цитокинима IL-4, IL-13, IL-10, TGF-β или глукокортикоидима, обустављају инфламацију и кључни су за обнављање ткива и зарастање рана. Током инфламације одвијају се значајне промене на нивоу протеина ванћелијског матрикса (ЕСМ, extracellular matrix), које су строго регулисане протеазама ЕСМ, чија се продукција остварује у дефинисаном просторно-временском контексту. Секрецијом матриксних протеаза (ММР) као што је ММР9, М1 макрофази учествују у деградацији ЕСМ и разградњи ткива, што олакшава улазак других инфламацијских ћелија у оштећено ткиво. Истовремено се покреће каскада коагулације током које се формира привремена структура ЕСМ од фибрина, која се касније у фази резолуције разграђује, а ЕСМ се обнавља. Урокиназа (uPA) је серинска протеаза која разградњом плазминогена у плазмин остварује главну улогу у процесу разградње фибринске мреже. Осим тога, uPA је важан регулатор ткивне инфламације, процеса зарастања рана и ткивне регенерације. Отуда је важно расветлити молекулски механизам регулације ММР9 и uPA током промене поларизације макрофага из М1 у М2. На основу ових података, претпостављено је да се у инфламацијским макрофазима ММР9 и uPA регулишу на различит начин...

Macrophages are one of the major effector cells in inflammation. They are responsible for the recognition and processing of foreign materials, activation of the adaptive immune response, regulation of tissue repair/regeneration, and overall homeostasis maintenance. Multiple functions of macrophages are facilitated by their high plasticity in response to environmental or intrinsic signals. Two polarized macrophage modalities are critical in the regulation of different stages of tissue repair after injury. Classical M1 macrophages, exposed to pro-inflammatory cytokines, IFNs and microbial products, such as lipopolysaccharide (LPS), have major role in inducing inflammation and clearing of pathogens, whereas alternative M2 macrophages, in response to IL-4 and IL- 13, IL-10, TGF-β or glucocorticoids, resolve inflammation and are crucial in tissue remodeling and wound healing. In addition to cellular changes, reorganization/remodeling of critical extracellular matrix (ECM) proteins also occurs in injured tissues. During this ECM reorganization, several important ECM proteinases are triggered in a space-temporal fashion through tightly regulated mechanisms. Proinflammatory M1 macrophages are able to secrete matrix metalloproteinases, such as MMP9, which help in degradation of the ECM in affected tissue, thus facilitating the recruitment of inflammatory cells to the site of tissue injury. Moreover, an antifibrinolytic-coagulation cascade, that activates clotting and development of a provisional ECM, is also triggered, and later replaced by normal ECM during the resolution of inflammation. The urokinase-type plasminogen activator (uPA) is a serine protease that plays a major role in fibrinolytic processes, where it converts plasminogen to plasmin which further degrades coagulation components. Moreover, uPA is a key regulator of tissue inflammation and wound-healing processes and tissue regeneration, and is also secreted by macrophages. Considering macrophage’s importance in tissue repair, it is crucial to elucidate how MMP9 and uPA are involved in M1-M2 transition, as well as what are the underlying molecular mechanisms...