Prediktivni značaj PI3K/Akt signalnog puta i transportnih pumpi uključenih u razvoj rezistencije na lekove kod bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom pluća

Abstract

Uvod: Karcinom pluća je najčešći uzrok smrti od maligniteta globalno. Oko 80% svih karcinoma pluća su nesitnoćelijski karcinomi (NSCLC) kod kojih preovladavaju adenokarcinom (ADC) i skvamocelularni karcinom (SCC). Mada je hirurška resekcija najpovoljnija terapijska procedura u lečenju pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća, relaps tumora je i dalje visok, tako da je neoadjuvantna hemoterapija (NAC) prihvatljiv terapijski modalitet. Cilj: Istražiti da li neki od ključnih molekula uključenih u RAS/RAF/MEK/ERK i PI3K/Akt/mTOR signaline puteve kao i transportne pumpe uključene u razvoj rezistencije na lekove mogu imati prediktivni i prognostički značaj u aplikaciji NAC kod bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom pluća. Metod: Ispitalivali smo status PTEN, pAkt, pERK, P-gp, MDR1 i BCRP proteinske ekspresije i gubitak heterozigotnosti PTEN-a u dve grupe pacijenata sa NSCLC, onih koji su primali i onih koji nisu primali NAC. Rezultati: Utvrđeno je da LOH PTEN-a i niska pERK ekspresija koreliše sa dužim preživljavanjem pacijenata sa SCC odnosno ADC, koji su primali NAC. MRP1 ekspresija je statistički značajno povišena kod pacijenata koji nisu primali neoadjuvantnu hemoterapiju, što znači da su posedovali urođenu rezistenciju na hemoterapiju i pre započinjanja iste. Takođe, MRP1 je značajno povišen kod pacijenata koji nisu primali neoadjuvantnu hemoterapiju i imali su I ili II stadijum bolesti. BCRP je značajno viši kod pacijenata koji nisu primali terapiju i nisu imali tumorske promene u limfnim čvorovima. Pacijenti koji nisu primali neoadjuvantnu hemoterapiju i koji su imali smanjenu P-gp ekspresiju živeli su značajno duže od pacijenata koji su primali terapiju sa istom P-gp ekspresijom. Pored toga, pacijenti sa SCC, bez NAC i sa smanjenom P-gp ekspresijom živeli su značajno duže od pacijenata sa NAC. Zaključak: Primena NAC je korisna kod pacijenata sa NSCLC i specifičnim molekularnim promenama koje ubuduće mogu pomoći da se poboljšaju stalna istraživanja za terapeutskim metama koje se koriste u personalizovanoj terapiji.

Introduction: Lung cancer is the most common cause of neoplasia-related death worldwide. Approximately 80% of all lung carcinomas are the non-small cell lung carcinoma (NSCLC) with predominance of adenocarcinoma (ADC) and squamous cell carcinoma (SCC). Although surgical resection is the most favorable treatment for patients with NSCLC, relapse is still high, so neoadjuvant chemotherapy (NAC) is an accepted treatment modality. Aim: To investigate whether some of the key molecules associated with the RAS/RAF/MEK/ERK and PI3K/Akt/mTOR signaling pathways as well as efflux pumps P-gp, MRP1 and BCRP could have predictive and prognostic value for the NAC application in patients with NSCLC. Method: We examined the expression status of PTEN, pAKT, pERK, P-gp, MRP1 and BCRP proteins and loss of heterozygosity (LOH) of PTEN gene in two groups of NSCLC patients, those who received and those who did not receive NAC. Results: LOH PTEN and low pERK expression are shown to be correlated with the longest survival of patients with SCC and ADC, respectively, who received NAC. MRP1 expression is significantly higher in patients who did not receive NAC, which means that they had intrinsic resistance to chemotherapy. Also, MRP1 is significantly higher in patients who did not receive NAC and had I or II stage of the disease. BCRP was significantly higher in patients who did not receive neoadjuvant chemotherapy and were without lymph node invasion. Patients who did not receive NAC band had lower P-gp expression lived significantly longer than patients who received this therapy and had the same P-gp expression. Besides, patients with SCC, without NAC and with lower P-gp expression lived significantly longer than patients with NAC. Conclusion: Application of NAC is beneficial in the NSCLC patients with specific molecular alterations which could further help to improve constant search for the molecular targets used in personalized therapy.