Приказ основних података о дисертацији

Lamotrigine pharmacokinetic variability in children and adolescents on combination therapy for the treatment of epilepsy

dc.contributor.advisorMiljković, Branislava
dc.contributor.otherVučićević, Katarina
dc.contributor.otherVezmar-Kovačević, Sandra
dc.contributor.otherProstran, Milica
dc.creatorBrzaković, Branka R.
dc.date.accessioned2016-09-03T19:17:07Z
dc.date.available2016-09-03T19:17:07Z
dc.date.available2020-07-03T09:48:16Z
dc.date.issued2016-06-24
dc.identifier.urihttps://nardus.mpn.gov.rs/handle/123456789/6453
dc.identifier.urihttp://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=3807
dc.identifier.urihttps://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:12787/bdef:Content/download
dc.identifier.urihttp://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=2048057442
dc.description.abstractLamotrigin (LTG) se kod dece i adolescenata često koristi kao adjuvantna terapija parcijalnih i generalizovanih napada, uključujući kloničko-toničke napade i napade udružene sa Lennox-Gastaut-ovim sindromom. Njegov potencijal za farmakokinetičke interakcije je manji od potencijala antiepileptičkih lekova starije generacije. Ipak, i karbamazepin (CBZ) i valproinska kiselina (VPA), svojom sposobnošću da indukuju, odnosno inhibiraju izoenzime uridin-difosfo-glukuronoziltransferaze (UGT), odgovorne za metabolizam LTG, mogu dovesti do klinički značajnih interakcija. Iako su mnogi faktori koji utiču na farmakokinetiku LTG identifikovani, neki od izvora farmakokinetičke varijabilnosti su i dalje nepoznati ili su podaci o njima nekoherentni. Cilj ovog istraživanja je bio identifikacija i kvantifikacija faktora farmakokinetičke varijabilnosti LTG u kombinovanoj terapiji. Materijali i metode. Korišćeni su podaci dobijeni od 70 pacijenata, koji su bili na kombinovanoj terapiji sa CBZ i/ili VPA, tokom standardnog praćenja LTG u Institutu za mentalno zdravlje u Beogradu. Koncentracije LTG su izmerene validiranom metodom visoko efikasne tečne hromatografije. Podaci dobijeni od pacijenata, koji su ispunili kriterijume za uključivanje u studiju, uvršteni su u farmakokinetičku analizu. Analiza podataka izvršena je korišćenjem metoda višestruke regresione analize i nelinearnog modelovanja kombinovanih efekata inkorporiranog u softver NONMEM®. Rezultati i diskusija. Uticaj faktora varijabilnosti na oralni klirens LTG prikazan je u vidu finalnog modela, koji sumira uticaj godina pacijenta i primenjene komedikacije. CBZ je prouzrokovao dozno-zavisni porast, a VPA dozno-zavisno smanjenje brzine metabolizma LTG, pri čemu je efekt CBZ bio izraženiji od efekta VPA. Sa porastom godina starosti pacijenta, smanjivao se klirens LTG, pa se očekuje da će deca metabolizovati LTG brže nego odrasli. Razvijen je i validiran populacioni model LTG koji daje kvantitativne uticaje faktora pacijenata i terapije na oralni klirens LTG u ispitivanoj populaciji. Deo varijabilnosti LTG može se opisati koterapijom sa CBZ i/ili VPA, kao i telesnom masom. Pacijent koji je na koterapiji CBZ + VPA, imaće smanjen klirens LTG u proseku za 69,5% u poređenju sa pacijentom koji je na koterapiji CBZ. Klirens LTG pacijenta koji je na koterapiji VPA biće u proseku smanjen za 87,6% u poređenju sa pacijentom koji je na koterapiji samo CBZ. Telesna masa utiče na klirens LTG u ispitivanoj populaciji kao kategorička varijabla sa dve kategorije: 25 kg i 60 kg. Zaključci. Ispitivanje faktora varijabilnosti pokazalo je da uzrast pacijenta i primenjena doza CBZ i VPA značajno utiču na farmakokinetiku LTG. Primenjena doza CBZ imala je najveći uticaj na vrednosti farmakokinetičkih parametara LTG. Pomoću populacionog pristupa opisana je interindividualna varijabilnost u vrednostima oralnog klirensa LTG: koterapija sa CBZ i/ili VPA, kao i telesna masa pacijenta imaju signifikantan uticaj na ovaj parametar u ispitivanoj populaciji. Primena dobijenog populacionog modela za LTG omogućava izračunavanje individualnih vrednosti oralnog klirensa, farmakokinetičkog parametra koji predstavlja osnovu individualnih režima doziranja. Populacioni pristup zajedno sa standardnim praćenjem LTG u terapiji doprinosi postizanju efikasne i bezbedne primene leka u pacijenata sa epilepsijom.sr
dc.description.abstractLamotrigine (LTG) is often used as adjunctive treatment of partial and generalized seizures, including tonic-clonic seizures and seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome in children and adolescents. LTG has lower potential for pharmacokinetic interactions than the older antiepileptic drugs. Yet it has been reported that both carbamazepine (CBZ), a potent inducer and valproic acid (VPA), an inhibitor of isoenzymes uridine diphospho-glucuronosyltransferase (UGT), involved in LTG metabolism, can lead to clinically important drug interactions. Although many factors that influence the pharmacokinetics of LTG are identified, some of them remain unknown or the data are incoherent. Theferefore, the aim of this study was to identify and quantify the sources of pharmacokinetic variability of LTG applied for adjunctive treatment of epilepsy. Materials and methods. Data from standard monitoring of 70 patients with epilepsy in Institute for Mental Health in Belgrade, concomitantly treated with CBZ and/or VPA, were gathered. LTG concentrations were measured by a validated high-performance liquid chromatography method. Pharmacokinetic analysis was performed with the results from the patients that fullfilled the inclusion/exclusion criteria. Methods of multiple regression analysis and nonlinear mixed effects modelling incorporated in software NONMEM® were used for the data analysis. Results and discussion. The LTG variabilty factors were summed up in the final model, which describes the influence of age and comedication. CBZ was associated with a dose-dependent increase and VPA with dose-dependant decrease of LTG metabolism rate. The effect of CBZ was more pronounced. The LTG clearance decreased with age and younger patients are expected to metabolize LTG more rapidly. The LTG populatiom model was developed and validated. It defines quantitative relationships in patients’ and therapy characteristics and LTG apparent clearance. The part of LTG variability can be explained by body weight and CBZ and/or VPA co-therapy. If a patient was concomitantly treated with CBZ and VPA, the clearance decreased on average 69.5% relative to LTG and CBZ therapy. VPA was found to decrease the LTG clearance by 87.6% compared to co-therapy with only CBZ. Body mass influences LTG oral clearance in the population as a categorical covariate with two categories: 25 kg and 60 kg. Conclusions. Age and comedication with CBZ and VPA had significant influence on LTG pharmacokinetics in the study of pharmacokinetic variability. CBZ dose had the greatest impact on LTG pharmacokinetic parameters. The population model included the effects of concomitant drugs and patients’ weight in order to describe interindividual variability in LTG oral clearance. This model can be used for estimation of individual values of clearance, a pharmacokinetic parameter which is valuable for reliable individualisation of the LTG dosage regimen. Along with therapeutic drug monitoring, the population approach may contribute to the effective and safe epilepsy treatment.en
dc.formatapplication/pdf
dc.languagesr
dc.publisherУниверзитет у Београду, Фармацеутски факултетsr
dc.rightsopenAccessen
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.sourceУниверзитет у Београдуsr
dc.subjectfarmakokinetička varijabilnostsr
dc.subjectpharmacokinetic variabilityen
dc.subjectpopulation modelen
dc.subjecttherapeutic drug monitoringen
dc.subjectlamotrigineen
dc.subjectepilepsyen
dc.subjectpopulacioni modelsr
dc.subjectstandardno praćenje lekova u terapijisr
dc.subjectlamotriginsr
dc.subjectepilepsijasr
dc.titleFarmakokinetička varijabilnost lamotrigina kod dece i adolescenata na kombinovanoj terapiji za lečenje epilepsijesr
dc.titleLamotrigine pharmacokinetic variability in children and adolescents on combination therapy for the treatment of epilepsyen
dc.typedoctoralThesisen
dc.rights.licenseBY-NC-ND
dcterms.abstractМиљковић, Бранислава; Простран, Милица; Вучићевић, Катарина; Везмар-Ковачевић, Сандра; Брзаковић, Бранка Р.; Фармакокинетичка варијабилност ламотригина код деце и адолесцената на комбинованој терапији за лечење епилепсије; Фармакокинетичка варијабилност ламотригина код деце и адолесцената на комбинованој терапији за лечење епилепсије;
dc.identifier.fulltexthttp://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/24461/Brzakovic_Branka_R.pdf
dc.identifier.fulltexthttp://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/24460/Disertacija4459.pdf
dc.identifier.fulltexthttps://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/24460/Disertacija4459.pdf
dc.identifier.fulltexthttps://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/24461/Brzakovic_Branka_R.pdf
dc.identifier.rcubhttps://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_6453


Документи за докторску дисертацију

Thumbnail
Thumbnail

Ова дисертација се појављује у следећим колекцијама

Приказ основних података о дисертацији