Show simple item record

Role of galectin-3 in pathogenesis of steatohepatitis and liver fibrosis in Experimental model of obesity

dc.contributor.advisorPejnović, Nada
dc.contributor.otherLukić, Miodrag L.
dc.contributor.otherArsenijević, Nebojša
dc.contributor.otherĐukić, Aleksandar
dc.contributor.otherŽivanović-Simonović, Snežana
dc.creatorJeftić, Ilija D.
dc.date.accessioned2016-01-05T13:10:38Z
dc.date.available2016-01-05T13:10:38Z
dc.date.issued2015-10-21
dc.identifier.urihttp://eteze.kg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=2147
dc.identifier.urihttps://fedorakg.kg.ac.rs/fedora/get/o:543/bdef:Content/download
dc.identifier.urihttp://nardus.mpn.gov.rs/123456789/3784
dc.descriptionNealkoholna masna bolest jetre (NAFLD) obuhvata različit spektar bolesti, od jednostavne steatoze koja predstavlja akumulaciju masti u jetri, preko nealkoholnog steatohepatitisa (NASH), pa do ciroze i mogućeg nastanka hepatocelularnog karcinoma i usko je povezana sa gojaznošću i šećernom bolešću tip 2. Galektin-3 je multifunkcionalni β-galaktozid-vezujući lektin eksprimiran u različitim ćelijama, kako imunskog sistema tako i ćelijama drugih tkiva i organa. U zavisnosti od lokalizacije i bolesti može ispoljiti kako proinflamatorne, tako i antiinflamatorne karakteristike. Uloga galektina-3 u razvoju masne bolesti jetre indukovane gojaznošću nije do kraja objašnjena. U cilju ispitivanja uloge galektina-3 u razvoju NASH-a i fibroze jetre, galektin-3 deficijentni (LGALS3-/-) i miševi divljeg soja na C57Bl/6 podlozi (LGALS3+/+), stavljeni su na ishranu sa visokim sadržajem masti (60% kcal od masti) ili standardnu ishranu (10% kcal od masti) u trajanju od 12 odnosno 24 nedelje. Delecija gena za galektin-3 ubrzava nastanak gojaznosti indukovane dugotrajnom ishranom sa visokim sadržajem masti i praćena je izraženijom masnom infiltracijom u jetri. Izraženija steatoza u jetri praćena je većom ekspresijom gena uključenih u transport i metabolizam masti PPAR-γ, CD36 i FAS-a. Suprotno, galektin-3 pozitivni miševi su imali veće hepatocelularno oštećenje, inflamaciju i fibrozu koja je bila praćena većim brojem zrelih dendritičnih ćelija, proinflamatornih CD11b+Ly6Chi monocitno/makrofagnih ćelija u jetri, perifernoj krvi i kostnoj srži, kao i većom ekspresijom CCL2, F4/80, CD11c, TLR4, CD14, NLRP3 inflamazoma, IL-1β i komponenti NADPH-oksidaznog sistema u jetri. Uprkos izraženijoj steatozi, gojazni galektin-3 deficijentni miševi nisu razvili fibrozni NASH. Dodatno, veće hepatocelularno oštećenje gojaznih galektin-3 pozitivnih miševa praćeno je većom ekspresijom IL-33 u hepatocitima, kao i većom zastupljenošću mijeloidnih CD11b+IL-13+ ćelija i većom ekspresijom gena za IL-33, ST2 i IL-13 u jetri u poređenju sa LGALS3-/- miševima. Peritonealni makrofagi galektin-3 deficijentnih miševa u odgovoru na stimulaciju IL-33 in vitro eksprimiraju manje ST2 i produkuju manje IL-13. Manji stepen fibroze jetre u galektin-3 deficijentnih miševa praćen je manjom ekspresijom ST2 kao i manjom produkcijom IL-13 u CD11b+ makrofagama nakon aplikacije rekombinantnog IL-33 in vivo. Zaključak sprovedene studije je da galektin-3 igra veoma važnu regulatornu ulogu u IL-33/ST2/IL-13 zavisnoj fibrozi jetre.sr
dc.descriptionNon-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) which encompasses simple steatosis, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), cirrhosis, and possibly liver carcinoma is strongly associated with obesity and type 2 diabetes mellitus. Galectin-3 is a multifunctional β-galactoside–binding lectin expressed by a variety of cell types, exerts both pro- and anti-inflammatory roles depending on localisation and disease condition.The importance of Galectin-3 in obesity-associated liver pathology is incompletely defined. In order to dissect the role of Gal-3 in fibrotic nonalcoholic steatohepatitis (NASH), Gal-3-deficient (LGALS3-/-) and wild-type (LGALS3+/+) C57Bl/6 mice were placed on obesogenic high-fat diet (HFD, 60% kcal fat) or standard chow diet for 12 and 24 weeks. Compared to WT mice, HFD-fed LGALS3-/- mice developed, in addition to increased visceral adiposity and diabetes, marked liver steatosis. Liver steatosis was accompanied with higher expression of hepatic PPAR-γ, CD36 and FAS. However, as opposed to LGALS3-/- mice, hepatocellular damage, inflammation and fibrosis were more extensive in WT mice which had elevated number of mature myeloid dendritic cells, proinflammatory CD11b+Ly6Chi monocytes/macrophages in liver, peripheral blood and bone marrow, and increased hepatic CCL2, F4/80, CD11c, TLR4, CD14, NLRP3 inflammasome, IL-1β and NADPH-oxidase enzymes mRNA expression. Thus, obesity-driven greater steatosis was uncoupled with attenuated fibrotic NASH in Gal-3 deficient mice. HFD-fed WT mice had higher number of hepatocytes that strongly expressed IL-33 and hepatic CD11b+IL-13+ cells, increased levels of IL-33 and IL-13 and upregulated IL-33, ST2 and IL-13 mRNA in liver compared to LGALS3-/- mice. IL-33 failed to induce ST2 upregulation and IL-13 production by LGALS3-/- peritoneal macrophages in vitro. In vivo administration of IL-33 enhanced liver fibrosis in HFD-fed mice in both genotypes, albeit to a significantly lower extent in LGALS3-/- mice which was associated with less numerous hepatic IL-13 expressing CD11b+ cells. The present study provides evidence of a novel role for Gal-3 in regulating IL-33/ST2/IL-13 dependent liver fibrosis.en
dc.formatapplication/pdf
dc.languagesr
dc.publisherУниверзитет у Крагујевцу, Факултет медицинских наукаsr
dc.rightsAutorstvo 3.0 Srbija (CC BY 3.0)
dc.sourceУниверзитет у Крагујевцуsr
dc.subjectGalektin-3sr
dc.subjectGalectin-3en
dc.subjectobesityen
dc.subjectsteatohepatitisen
dc.subjectliver fibrosisen
dc.subjectIL-33/ST2/IL-13 axisen
dc.subjectgojaznostsr
dc.subjectsteatohepatitissr
dc.subjectfibroza jetresr
dc.subjectIL-33/ST2/IL-13 osovinasr
dc.titleUloga galektina-3 u razvoju steatohepatitisa i fibroze jetre u eksperimentalnom modelu gojaznostisr
dc.titleRole of galectin-3 in pathogenesis of steatohepatitis and liver fibrosis in Experimental model of obesityen
dc.typePhD thesis
dcterms.abstractПејновић, Нада; Лукић, Миодраг Л.; Aрсенијевић, Небојша; Ђукић, Aлександар; Живановић-Симоновић, Снежана; Јефтић, Илија Д.; Улога галектина-3 у развоју стеатохепатитиса и фиброзе јетре у експерименталном моделу гојазности; Улога галектина-3 у развоју стеатохепатитиса и фиброзе јетре у експерименталном моделу гојазности;


Files in this item

Thumbnail
Thumbnail

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record