Uticaj supstanci selektivnih za pojedine podtipove benzodiazepinskog mesta vezivanja GABAA receptora na ponašanje pacova u Morisovom vodenom lavirintu
The influence of ligands selective for distinct subtypes of the benzodiazepine binding site of GABAA receptors on rats' behavior in the Morris water maze
Metadata
Show full item recordAbstract
Klasični benzodiazepini deluju kao neselektivni pozitivni modulatori GABAA receptora
koji sadrže α1, α2, α3 i α5 podjedinicu, i u uslovima kliničke primene dovode do razvoja
anterogradne amnezije. Nasuprot tome, negativna modulacija na nivou ovih receptora
dovodi se u vezu sa poboljšanjem odreñenih tipova memorije kod ljudi i životinja.
Uprkos brojnim istraživanjima, precizna uloga različitih podjedinica GABAA receptora
u memorijskim efektima benzodiazepina nije u potpunosti rasvetljena. Tome doprinosi
činjenica da uticaj diazepama u memorijskim testovima kod knock in i knock out miševa
nije ispitan u potpunosti, ali i nedostatak selektivnih liganada i odgovarajućih
farmakoloških istraživanja.
Ekvivalent pamćenju kod ljudi jeste specifičan oblik promene ponašanja
eksperimentalnih životinja koji se kroz brojne parametre može kvalitativno i
kvantitativno opisivati. Morisov vodeni lavirint (MVL) je jedan od najčešće korišćenih
laboratorijskih testova u bihejvioralnim neuronaukama uopšte, ...a primenjuje se za
proučavanje neurobiologije i neurofarmakologije prostornog učenja i memorije kod
oglednih pacova. U okviru ove disertacije, primenom Morisovog vodenog lavirinta
ispitan je uticaj supstanci koje deluju preko benzodiazepinskog mesta vezivanja
GABAA receptora na učenje i pamćenje kod pacova Wistar soja. Cilj je bio da se uz
pomoć supstanci koje imaju različite kombinacije afiniteta i efikasnosti na ovim veznim
mestima utvrdi relativni doprinos svake od podjedinica GABAA receptora u
memorijskim efektima koji se zapažaju u korišćenom testu, kao i stadijum memorijskog
procesa (akvizicija, konsolidacija ili pozivanje memorije) koji je podložan uticaju
pozitivnih neselektivnih modulatora.
U istraživanju je pokazano da neselektivni pozitivni modulatori (diazepam i
midazolam) na dozno-zavisan način dovode do oštećenja učenja i pamćenja u MVL-u. S
obzirom na doze koje su pokazale aktivnost, ne može se isključiti i doprinos nekih
nekognitivnih efekata u ukupnoj inkapacitaciji životinja koja se vidi u MVL-u. Efekti
benzodiazepina u MVL-u uglavnom su ograničeni na fazu akvizicije memorije, s time što je pokazano da midazolam može da dovede i do oštećenja pozivanja...
Classical benzodiazepines act as nonselective positive modulators at GABAA receptors
containing α1, α2, α3 or α5 subunit, and in clinical practice cause anterograde amnesia.
On the opposite, negative modulation at these receptor subtypes is linked to an
improvement in certain types of memory, both in humans and animals. Despite
numerous studies, precise role of different subtypes of GABAA receptors in memory
effects of benzodiazepines are not fully elucidated. The possible reason could be the fact
that memory effects of diazepam were not comprehensively tested in knock in and
knock out mice, as well as the lack of subtype selective ligands and related
pharmacological studies.
An animal equivalent to human memory is a specific change in behavior that
could be described and quantified using an array of motor parameters. Morris water
maze (MWM) is one of the most frequently used laboratory tools in behavioral
neuroscience. It is widely used for studying neurobiology and neuropharmacology ...of
spatial learning and memory in laboratory rats. In the present study, we used the Morris
water maze to examine the influence of ligands which act through the benzodiazepine
binding site of GABAA receptors on learning and memory in Wistar rats. More
specifically, we used ligands with different combinations of affinity and efficacy for this
binding site, in order to investigate the relative contribution of distinct subtypes of
GABAA receptors in memory effects in the Morris water maze. Furthermore, we
investigated which of the three memory stages (acquisition, consolidation and retrieval)
is sensitive to pharmacological effects of nonselective positive modulators.
Our experiments showed that nonselective positive modulators (diazepam and
midazolam) dose-dependently impaired learning and memory in MWM. With regard to
the doses that were pharmacologically active, we could not have excluded the influence
of some non-cognitive effects on general incapacitation that was seen in animals in
MWM. Benzodiazepine effects in MWM are generally limited to memory acquisition,
with the exception of midazolam impairing also memory retrieval...
Faculty:
Универзитет у Београду, Фармацеутски факултетDate:
18-10-2013Projects:
- Behavioral ?ffects following repeated administration of newly synthesized ligands selective for distinct subtypes of GABAA receptor benzodiazepine binding site: comparison with standard psychopharmacologic drugs (RS-MESTD-Basic Research (BR or ON)-175076)