Terapijski odgovor karcinoma dojke na citotoksične lekove analizom markera apoptoze i proliferacije ćelija

Abstract

Terapijski odgovor karcinoma dojke na delovanje citotoksičnih lekova se znatno razlikuje i samo će deo pacijentkinja odgovoriti na datu hemioterapiju usled pojave ili razvoja neosetljivosti tumora na primenjenu terapiju. Zbog toga je poželjno unapred znati verovatnoću odgovora tumora na terapiju koja se razmatra. Prediktivni marker se može definisati kao faktor koji ukazuje na osetljivost ili rezistenciju na određenu terapiju. Neoadjuvantni modalitet lečenja karcinoma dojke ili preoperativna (primarna) sistemska terapija predložena je kao optimalan in vivo model za istraživanje bioloških svojstava tumora koji mogu postati pouzdani markeri u proceni odgovora tumora na terapijui/ili značajni pokazatelji dugotrajnog toka bolesti. Osim toga, primena neoadjuvantne hemioterapije daje mogućnost provere kliničkog značaja obrasca izmene fenotipa ćelije koja je izazvana terapijom, pri čemu tumor ostaje in situ kao pouzdana in vivo mera terapijskog odgovora. Prediktivni markeri u okviru neoadjuvantnog modaliteta primene hemioterapije se procenjuju u odnosu na povezanost sa objektivnim odgovorom tumora, a na osnovu toga da je nastanak kompletne patološke regresije tumora dosledno povezan sa poboljšanim ishodom bolesti. To znači da se odgovor tumora procenjen na osnovu patoloških kriterijuma može smatrati pravim „surogat“ pokazateljem koji može pouzdano predvideti dejstvo terapije na krajnji klinički ishod. Proces proliferisanja i apoptoza razmatraju se kao najznačajniji in vivo fenomeni koji su povezani sa dejstvom hemioterapije na nivou ćelija. Zahvaljujući saznanjima da mnogi antitumorski agensi sa raznovrsnim mehanizmom delovanja ostvaruju citotoksičnost, bar delimično, izazivanjem apoptoze nemogućnost da se izvrši apoptotski program smatra se značajnim faktorom za pojavu rezistencije na citotoksične lekove. Sa obzirom na to da je sklonost određene ćelije ka apoptozi određena balansom između stimulatornih i inhibitornih faktora koji su ispoljeni u takvoj ćeliji, izmenjena ekspresija ili mutacija ključnih gena čiji proteinski produkti doprinose poremećenoj apoptozi može biti značajna za razvoj primarne i stečene rezistencije na citotoksične lekove. Brojni citotoksični stimulusi i prenosni signalni molekuli koji pobuđuju proces apoptoze, sustiču se na nivou mitohondrija da bi izazvali promenu propustljivosti spoljašnje mitohondrijalne membrane i na taj način su povezani sa različitim ćelijskim odgovorom...

Breast cancers vary widely in their response to cytotoxic drugs and only a proportion of patients will respond to a particular chemotherapy, due to the emergence and development of tumor insensitivity to applied therapy. It is therefore desirable to know, in an advance, the likelihood of a tumor responding to the therapy under consideration. Predictive marker can be defined as a factor that indicates sensitivity or resistance to a specific treatment. Neoadjuvant clinical setting or preoperative (primary) systemic therapy of breast cancer has been proposed as an ideal in vivo model for studying the tumor biological features that might become reliable markers for the assessment of tumor response to therapy and/or valuable indices for long–term disease outcome. In addition, the use of neoadjuvant chemotherapy offers the opportunity to test clinical relevance of the pattern of modifications in the cell phenotype induced by therapy with the tumor remaining in situ throughout treatment as an in vivo measure of response. Predictive markers in the setting of neoadjuvant chemotherapy have been assessed in terms of correlation with objective tumor response, on the basis that the induction of pathological complete remission in particular, has been consistently found to be associated with improved disease outcome. This implys that pathological tumor response can be considered as a true surrogate indicator that can reliably predict the effect of a treatment on the final clinical outcome. The proliferation kinetics and apoptosis pathway are considered as the most relevant phenomena that are associated with cellular effects induced in vivo by chemotherapy. Owing to the knowledge that many anticancer agents with differing modes of action achieve cytotoxic effects, at least partly, by inducing apoptosis the impossibility of performing an apoptotic program is considered as an important factor in the appearance of resistance to cytotoxic drugs. Considering that the susceptibility to apoptosis of a given cell is determined by the balance between stimulatory and inhibitory factors manifested in a particular cell, altered expression or mutation of key genes whose protein products contribute to disturbed apoptosis may be relevant in development of intrinsic and acquired resistance to cytotoxic drugs. Numerous cytotoxic stimuli and proapoptotic signal transducing molecules converge on mitohondria to induce outer mitochondrial membrane permeabilization and thus are related to different cellular response...