Strukturne i antioksidativne osobine novosintetisanih fenolnih derivata 4,7-dihidroksikumarina
Structural and antioxidant properties of newly synthesized phenol derivatives of 4,7-dihydroxycumarin
Докторанд
Milanović, ŽikoМентор
Marković, ZoranЧланови комисије
Avdović, EdinaPetrović, Zorica
Ognjanović, Branka
Maslak, Veselin
Метаподаци
Приказ свих података о дисертацијиСажетак
U ovoj doktorskoj disertaciji opisana je sinteza novih aminofenolnih,
metoksiaminofenolnih i hidroksibenzohidrazinskih derivata 4,7-dihidroksikumarina
kao i višestepeno ispitivanje antioksidativne aktivnosti bazirano na savremenim
eksperimentalnim spektroskopskim i sofisticiranim računarskim (DFT) metodama.
Strukture jedinjenjenja potvrđene su primenom strukturnih instrumentalnih
(rendgenska strukturna i elementalna analiza, 1H NMR, 13C NMR, IR, UV-Vis) i
pomenutih računarskih metoda. Veliki faktor korelacije između eksperimentalnih i
simuliranih spektroskopskih podataka ukazuje na precizno definisanje struktura
novosintetisanih jedinjenja. Poređenjem antioksidativnog kapaciteta određenog
standardnim in vitro testovima (DPPH, ABTS, FRAP, EPR (HO•)) pokazano je da
hidroksibenzohidrazinski derivati ispoljavaju najbolju aktivnost. Primena QM-ORSA
metodologije, koja se bazira na teorijskoj proceni kinetičkih parametara
termodinamički favorizovanih reakcionih puteva, pružila je detaljan uvi...d u
mehanizam antiradikalskog delovanja između novosintetisanih jedinjenja i HO•.
Procenjeno je da aminofenolni i metoksiaminofenolni derivati ispoljavaju
antiradikalsku aktivnost preko HAT/PCET i SPLET mehanizama, dok
hidroksibenzohidrazinski derivati preko SPLET i RCF mehanizama. Procenjene
vrednosti ukupne konstante brzine (kukupno), koje predstavljaju merilo aktivnosti
jedinjenja, pokazuju dobru korelaciju sa rezultatima EPR spektroskopije. Rezultati
procene in vitro redoks statusa na ćelijskoj liniji kolorektalnog karcinoma, pokazuju da
pri niskim koncentracijama, hidroksibenzohidrazinski derivati ispoljavaju
antioksidativne osobine. Vrednosti farmakokinetičkih parametara, procenjenih
ADMET analizom, čine hidroksibenzohidrazinske derivate kandidatima za buduća
temeljna ispitivanja sa ciljem dobijanja statusa potencijalnih dijetetskih suplemenata.
In this doctoral dissertation, the synthesis of new aminophenolic,
methoxyaminophenolic, and hydroxybenzohydrazine derivatives of 4,7-
dihydroxycoumarin is described, as well as a multi-step examination of antioxidant
activity based on modern experimental spectroscopic and sophisticated computational
(DFT) methods. The structures of the compounds were confirmed using structural
instrumental (elemental and X-ray structural analysis, 1H NMR, 13C NMR, IR, UV-Vis)
and mentioned computer methods. A high correlation factor between experimental
and simulated spectroscopic data indicates a precise definition of the structures of the
newly synthesized compounds. Comparing the antioxidant capacity defined by
standard in vitro tests (DPPH, ABTS, FRAP, EPR (HO•)) showed that
hydroxybenzohydrazine derivatives exhibit the highest activity. The application of the
QM-ORSA methodology, which is based on the theoretical evaluation of kinetic
parameters of thermodynamically favored reaction pathways, pro...vided a detailed
insight into the mechanism of antiradical action between newly synthesized
compounds and HO•. It was estimated that aminophenolic and
methoxyaminophenolic derivatives exhibit antiradical activity via HAT/PCET and
SPLET mechanisms, while hydroxybenzohydrazine derivatives via SPLET and RCF
mechanisms. The estimated values of the overall rate constant (koverall), which represent
a measure of compound activity, show a good correlation with the results of EPR
spectroscopy. The assessment results of the in vitro redox status on the colorectal
cancer cell line indicate that hydroxybenzohydrazine derivatives exhibit antioxidant
properties at low concentrations. The values of the pharmacokinetic parameters,
estimated by the ADMET analysis, make hydroxybenzohydrazine derivatives
candidates for future thorough investigations with the aim of obtaining the status of
potential dietary supplements.