Ispitivanje uticaja varijanti u genima TP53, XRCC1 i RAD51 i kliničkih faktora na efikasnost i ispoljenu toksičnost platinske hemioterapije u uznapredovalom nesitnoćelijskom karcinomu pluća

Abstract

Uvod: Cilj ovog istraživanja je bio ispitati da li se određeni klinički i genetski faktori mogu koristiti kao minimalno invazivni prediktori prognoze i toksičnosti platinske hemioterapije kod pacijenata sa odmaklim adenokarcinomom pluća. Materijal i metode: U ovo istraživanje prospektivno-retrospektivnog karaktera uključen je 121 pacijent sa odmaklim adenokarcinomom pluća. Pacijenti su primali hemioterapiju platinskim dubletom u prvoj liniji do progresije bolesti ili maksimalno 6 ciklusa. Efikasnost terapije je procenjivana korišćenjem RECIST kriterijuma 1.1 a toksičnost pomoću CTCAE v.5.0. Genotipizacija gena XRCC1, RAD51 i TP53 je vršena primenom RT-PCR. Rezultati: Medijana vremena do progresije bolesti (PFS) je bila 5.6 meseci (95%CI 4.8 – 6.5), a medijana ukupnog preživljavanja (OS) 10.0 meseci (95%CI 8.1 – 12.0). Statistički značajno kraće preživljavanje je registrovano kod pacijenata lošeg performans statusa [ECOG PS2 vs. PS1 vs. PS0, 10.02 (9.28-10.76) vs. 5.55 (4.73-6.37) vs. 2.63 (3.91-4.31) meseci]. Nosioci Arg/Arg genotipa XRCC1 gena imali su statistički značajno duži PFS i OS. Nije dokazan uticaj ispitanih polimorfizama RAD51 i TP53 gena na dužinu PFS i OS. Nosioci 399Arg alela XRCC1 gena su bili statistički značajno podložniji razvoju neuropatije i anemije (Pearson χ2 test, p=0.025 i p=0.004 respektivno). Nosioci 135G alela gena RAD51 su statistički značajno manje podložni razvoju neuropatije. Mučnina i trombocitopenija, naročito visokog gradusa, su statistički značajno češće registrovani kod nosilaca 72Pro alela gena TP53 (p-0.037 i p=0.051 respektivno). Zaključak: Detektovana je statistički značajna povezanost polimorfizama Arg399Gln gena XRCC1, G135C gena RAD51 i Arg72Pro gena TP53 sa efikasnošću i specifičnim toksičnostima platinske hemioterapije kod pacijenata sa odmaklim adenokarcinomom pluća. Radi se o minimalno-invazivnim i finansijski isplativim prognostičkim i prediktivnim parametrima koji bi, kao takvi, mogli biti deo algoritama lečenja pacijenata sa odmaklim NSCLC.

Introduction: This investigation was conducted in order to determine whether certain clinical and genetic factors can be used as minimally invasive predictors of efficacy and toxicity of platinum-based chemotherapy in patients with advanced lung adenocarcinoma. Materials and methods: A total of 121 advanced lung adenocarcinoma patients were enrolled in this prospective and retrospective investigation. All patients were treated with platinum- based chemotherapy doublet in first line until progression or up to 6 cycles. Response to treatment was evaluated using RECIST1.1 and toxicity graded according to CTCAE v.5.0. RT- PCR was used for XRCC1, TP53 and RAD51 genotyping. Results: Median progression-free survival (PFS) was 5.6 months (95%CI 4.8 – 6.5), and median overall survival (OS) 10.0 months (95%CI 8.1 – 12.0). Patients with poor ECOG PS had a statistically shorter OS [ECOG PS2 vs. PS1 vs. PS0, 10.02 (9.28-10.76) vs. 5.55 (4.73-6.37) vs. 2.63 (3.91-4.31) months]. XRCC1 Arg399Gln Arg/Arg carriers had a statistically longer PFS and OS, while there was no influence of the investigated polymorphisms of RAD51 and TP53 on PFS or OS. TP53 Arg72Pro Pro allele carriers were more prone to nausea (p=0.037) and thrombocytopenia (p=0.051), especially high-grade. Anemia and neuropathy occurred more frequently in XRCC1 Arg399Gln Arg allele carriers (Pearson χ2 test, p=0.025 and p=0.004 respectively). RAD51 G135C G allele carriers were statistically less prone to developing neuropathy. Conclusion: We detected a statistically significant association between gene polymorphisms Arg399Gln of XRCC1 gene, G135C of RAD51 gene and Arg72Pro gena TP53 and the efficacy and certain toxicities of platinum-based chemotherapy in advanced lung adenocarcinoma patients. These parameters might prove useful for the construction of population-specific, time- and cost-efficient prognostic and predictive algorithms in the treatment of advanced lung adenocarcinoma.