Polimerni film-formirajući sistemi za dermalnu isporuku betametazondipropionata: definisanje kritičnih atributa kvaliteta primenom optimizovanih fizičkohemijskih, triboloških i biofarmaceutskih testova

Abstract

Film-formirajući sistemi (FFS) na bazi polimera su dizajnirani kao napredni, inovativni nosači lekova koji nakon sušenja na koži formiraju tanak, supstantivan film. Ovi nosači treba da obezbede kontrolisanu dermalnu isporuku lekovitih supstanci. Cilj doktorske disertacije je bio razvoj, optimizacija i sveobuhvatna fizičkohemijska, tribološka i biofarmaceutska karakterizacija FFS, u cilju dobijanja optimalnih FFS namenjenih za ciljanu dermalnu isporuku betametazondipropionata (BD), kako bi se smanjila učestalost primene i time potencijalnih neželjenih efekata (npr. u terapiji psorijaze). U početnoj fazi, unutar preformulacione studije korišćeni su različiti tipovi polimera ili kombinacije, poput Eudragit ® RS PO, Eudragit® NE 30 D, Klucel® GF u različitim koncentracijama, kombinovani sa plastifikatorima poput trietil-citrata, tributil-citrata, propilenglikola i glicerola, opciono sa inhenserom penetracije/nejonskim surfaktantom (polisorbat 80) i više sistema rastvarača. Deo istraživanja je posvećen razvoju i/ili optimizaciji različitih in vitro i in vivo metoda koje bi bile podesne za karakterizaciju FFS, a koje bi efikasno pružile uvid u uticaj formulacionih i procesnih parametara na karakteristike dermalnih filmova koje bi se mogle odraziti na njihovu supstantivnost na koži, vodeći ka definisanju specifičnih kritičnih atributa kvaliteta. Dodatno je ispitan uticaj topografije filmova na svojstvo bioadhezivnosti. U završnoj fazi istraživanja, poseban deo je posvećen in vitro ispitivanju permeacije BD iz razvijenih formulacija, i definisanju seta kriterijuma i faktora formulacije koji u najvećoj meri određuju permeaciju. Razvijeni FFS su se pokazali kao podesni prospektivni nosači za ciljanu i produženu dermalnu isporuku BD, podstičući njihov dalji razvoj.

Polymer-based film forming systems (FFS), designed as advanced, innovative drug carriers after drying form a thin, substantive film. These vehicles should provide controlled dermal delivery of active pharmaceutical ingredients. The aim of the present doctoral dissertation was the development, optimization and comprehensive physicochemical, tribological and biopharmaceutical characterization of the FFS, with the goal to obtain optimal FFS for targeted dermal delivery of betamethasone dipropionate (BD), in order to reduce the dosing frequency and thereby potential side effects (e.g. in therapy of psoriasis). Within the pre-formulation phase of the study, distinct types of polymers or combinations such as Eudragit ® RS PO, Eudragit® NE 30 D, Klucel® GF, were used in various concentrations, combined with a range of plasticizers like triethyl citrate, tributyl citrate, propylene glycol and glycerol, optionally with a penetration enhancer/non-ionic surfactant (polysorbate 80), and with several solvent systems. A part of the research was dedicated to development and/or optimization of diverse in vitro and in vivo methods able to discern formulation and process parameters crucial for dermal film characteristics which might reflect their skin substantivity, leading to defining specific critical quality attributes. Additionally, the film topography’s influence on bioadhesion was tested. In the final phase, a special part of the research was dedicated to the in vitro biopharmaceutical testing of the developed formulations and defining a set of criteria and formulation factors which have the most influence on BD permeation. The developed FFS were shown to be adequate prospective drug carriers for targeted and prolonged dermal delivery of BD, encouraging their further development.