Приказ основних података о дисертацији

The role of adenosine monophosphate-activated protein kinase inhibition in apoptosis and autophagy induction in tumor cell lines

dc.contributor.advisorAnđus, Pavle
dc.contributor.otherHarhaji-Trajković, Ljubica
dc.contributor.otherTrajković, Vladimir
dc.contributor.otherBožić, Biljana
dc.creatorVučićević, Ljubica M.
dc.date.accessioned2016-01-05T11:47:40Z
dc.date.available2016-01-05T11:47:40Z
dc.date.available2020-07-03T08:10:30Z
dc.date.issued2013-12-17
dc.identifier.urihttps://nardus.mpn.gov.rs/handle/123456789/2112
dc.identifier.urihttp://eteze.bg.ac.rs/application/showtheses?thesesId=786
dc.identifier.urihttps://fedorabg.bg.ac.rs/fedora/get/o:7104/bdef:Content/download
dc.identifier.urihttp://vbs.rs/scripts/cobiss?command=DISPLAY&base=70036&RID=1024639666
dc.description.abstractU ovoj doktorskoj disertaciji ispitivan je uticaj inhibicije intracelularnog energetskog senzora protein kinaze aktivirane adenozin-monofosfatom (AMPK) na indukciju apoptoze i autofagije u tumorskim ćelija. Farmakološki inhibitor AMPK dorzomorfin indukovao je G2/M blokadu ćelijskog ciklusa, praćen apoptozom koju karakteriše aktivacija kaspaza, eksternalizacija fosfatidilserina i fragmentacija DNK u U251 humanim i C6 pacovskim ćelijama glioma, dok na vijabilitet primarnih pacovskih astrocita i ćelija mišjeg melanoma B16 nije imao uticaja. Mehanizam indukcije apoptoze dorzomorfinom bio je posredovan stimulacijom produkcije reaktivnih vrsta kiseonika i inhibicijom ekspresije antiapoptotskog Bcl-2 proteina. Dorzomorfin je inhibirao fosforilaciju i enzimatsku aktivnost AMPK, što je za posledicu imalo smanjenje fosforilacije njenog supstrata acetil-CoA karboksilaze. Aktivatori AMPK metformin i AICAR delimično su neutralisali blokadu ćelijskog ciklusa, oksidativni stres i apoptozu indukovanu dorzomorfinom. Mala interferirajuća RNK (siRNK) koja sprečava ekspresiju humanog AMPK enzima je poput dorzomorfina zaustavila proliferaciju ćelija u G2/M fazi ćelijskog ciklusa, ali nije izazvala oksidativni stres i apoptozu u U251 ćelijama. Dakle, inhibicija AMPK je neophodna, ali ne i dovoljna za indukciju apotpoze dorzomorfinom u ćelijama glioma. U ovoj studiji takođe je pokazano da dorzomorfin indukuje autofagiju u ćelijama kancera. Indukcija autofagije u U251 ćelijama detektovana je fluorescentnim bojenjem unutarćelijskih kiselih vezikula akridin oranžom, indukcijom beklina-1, degradacijom p62 proteina i konverzijom LC3-I u formu asociranu sa autofagozomima LC3-II u odsustvu i prisustvu proteolitičkih inhibitora...sr
dc.description.abstractIn this doctoral dissertation the effect of intracellular energy sensor AMP-activated protein kinase (AMPK) inhibition on induction of apoptosis and autophagy in tumor cells was investigated. Pharmacological AMPK inhibitor dorsomorphin caused G2/M cell cycle block, accompanied by apoptotic cell death characterized by caspase activation, phosphatidylserine exposure and DNA fragmentation in U251 human and C6 rat glioma cells, while it had no effect on viability of primary rat astrocytes and B16 mouse melanoma cells. The mechanisms underlying the pro-apoptotic action of dorsomorphin involved induction of oxidative stress and down-regulation of antiapoptotic molecule Bcl-2. Dorsomorphin diminished AMPK phosphorylation and enzymatic activity, resulting in reduced phosphorylation of its target acetyl CoA carboxylase. AMPK activators metformin and AICAR partly prevented the cell cycle block, oxidative stress and apoptosis induced by dorsomorphin. The small interfering RNA (siRNA) targeting of human AMPK mimicked dorsomorphin-induced G2/M cell cycle arrest, but failed to induce oxidative stress and apoptosis in U251 glioma cells. Therefore, AMPK inhibition is required, but not sufficient for dorsomorphin-mediated apoptotic death of glioma cells. In this study, it was also reported that dorsomorphin can induce autophagy in cancer cells. The induction of autophagy in U251 human glioma cell line was demonstrated by acridine orange staining of intracellular acidic vesicles, Beclin 1 induction, p62 decrease and conversion of LC3-I to autophagosome-associated LC3-II in the absence and presence of proteolysis inhibitors. The presence of autophagosome like vesicles was confirmed by transmission electron microscopy. Dorsomorphin-mediated inhibition of AMPK and Raptor in U251 cells was associated with paradoxical decrease in phosphorylation of AMPK/Raptor-repressed mTOR, a major negative regulator of autophagy, and its downstream target p70S6K...en
dc.formatapplication/pdf
dc.languagesr
dc.publisherУниверзитет у Београду, Биолошки факултетsr
dc.relationinfo:eu-repo/grantAgreement/MESTD/Integrated and Interdisciplinary Research (IIR or III)/41025/RS//
dc.relationinfo:eu-repo/grantAgreement/MESTD/Basic Research (BR or ON)/173053/RS//
dc.rightsopenAccessen
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.sourceУниверзитет у Београдуsr
dc.subjectgliomisr
dc.subjectgliomaen
dc.subjectdorzomorfinsr
dc.subjectAMPKsr
dc.subjectapoptozasr
dc.subjectoksidativni stressr
dc.subjectautofagijasr
dc.subjectkancersr
dc.subjectAktsr
dc.subjectmTORsr
dc.subjectdorsomorphinen
dc.subjectAMPKen
dc.subjectapoptosisen
dc.subjectoxidative stressen
dc.subjectautophagyen
dc.subjectcanceren
dc.subjectAkten
dc.subjectmTORen
dc.titleUloga inhibicije protein-kinaze aktivirane adenozin-monofosfatom u indukciji apoptoze i autofagije u tumorskim ćelijskim linijamasr
dc.titleThe role of adenosine monophosphate-activated protein kinase inhibition in apoptosis and autophagy induction in tumor cell linesen
dc.typedoctoralThesisen
dc.rights.licenseBY-NC-ND
dcterms.abstractAнђус, Павле; Трајковић, Владимир; Божић, Биљана; Хархаји-Трајковић, Љубица; Вучићевић, Љубица М.; Улога инхибиције протеин-киназе активиране аденозин-монофосфатом у индукцији апоптозе и аутофагије у туморским ћелијским линијама; Улога инхибиције протеин-киназе активиране аденозин-монофосфатом у индукцији апоптозе и аутофагије у туморским ћелијским линијама;
dc.identifier.fulltexthttps://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/2321/Disertacija.pdf
dc.identifier.fulltexthttp://nardus.mpn.gov.rs/bitstream/id/2321/Disertacija.pdf
dc.identifier.doi10.2298/bg20131217vucicevic
dc.identifier.rcubhttps://hdl.handle.net/21.15107/rcub_nardus_2112


Документи за докторску дисертацију

Thumbnail

Ова дисертација се појављује у следећим колекцијама

Приказ основних података о дисертацији