Karakterizacija genetičke osnove zaostajanja u razvoju i intelektualnih poteškoća kod dece

Abstract

Zaostajanje u razvoju i intelektualne poteškoće se u opštoj populaciji sreću sa učestalošću od 1-3% i predstavljaju najčešću indikaciju za upućivanje deteta kliničkom genetičaru. Mogu se javiti kao izolovan entitet ili zajedno sa urođenim anomalijama, neurološkim problemima i/ili autizmom ili drugim poremećajima. Genetički uzroci zaostajanja u razvoju i intelektualnih poteškoća uključuju širok spektar promena, od numeričkih i strukturnih hromozomskih aberacija, preko promena u broju kopija u genomu do mnogobrojnih genskih varijanti po tipu autozomno-dominantnih, autozomno-recesivnih, X-vezanih pa i mitohondrijskih alteracija. Uticaj ovih promena je veći što je teža klinička slika. Zbog izrazite genetičke heterogenosti ovih bolesti mnogo pacijenata prolazi kroz takozvanu dijagnostičku odiseju koja se odnosi na veliki broj urađenih genetičkih i drugih dijagnostičkih testova pre nego što se postavi dijagnoza. Otkrivanje genetičkog uzroka bolesti između ostalog omogućava uvid u prognozu bolesti, primenu specifične terapije, prevenciju očekivanih komplikacija i informisanje pacijenata o genetičkom aspektu planiranja porodice. Prema trenutno važećim preporukama za pacijente sa zaostajanjem u razvoju/intelektualnim poteškoćama, urođenim anomalijama, i bolestima iz spektra autizma prvi test izbora je analiza molekularnog kariotipa. Novije studije ukazuju da se sekvenciranjem celog egzoma/genoma, kao prvim testom, mogu uspešno ispitivati deca sa suspektnim genetičkim bolestima, uključujući tu i zaostajanje u razvoju i intelektualne poteškoće. Konkretne i zvanične preporuke i smernice za upotrebu metoda sekvenciranja nove generacije za navedenu indikaciju još uvek ne postoje. Cilj: Ovo istraživanje je imalo za cilj utvrđivanje uzročnih varijanti, njihovog tipa i učestalosti kod dece sa srednje teškim i teškim zaostajanjem u razvoju i intelektualnim poteškoćama, kao i ispitivanje korelacije genotipa i fenotipa. Na osnovu dobijenih rezultata planirano je kreiranje dijagnostičkog algoritma za primenu različitih genetičkih metoda u zavisnosti od kliničkih karakteristika pacijenta...

Developmental delay and intellectual disability have a prevalence of 1-3% in general population and represent the most common reasons for referral to clinical geneticist. They can occur as an isolated phenotype or can be associated with congenital anomalies, neurological problems and/or autism or other clinical symptoms. Genetic causes of developmental delay and intellectual disability include wide range of changes, namely numerical and structural chromosomal aberrations, variations in copy number within the genome, as well as number of gene variants which include autosomal-dominant, X-linked, autosomal-recessive and mitochondrial alterations. The effects of these changes increase with the severity of phenotypic presentation. Due to the extreme genetic heterogeneity that characterizes these diseases, many patients undergo a diagnostic odyssey involving numerous genetic and other diagnostic tests before making a diagnosis. Finding out the genetic cause of the disease helps with the prognosis and enables application of specific therapy, prevention of expected complications and better understanding about the genetic aspects of family planning. Chromosomal microarray is considered as a first-tier clinical diagnostic test for children with developmental delay/intellectual disability, multiple congenital anomalies and autism spectrum disorder. Recent studies have shown that whole exome/genome sequencing, as a first-tier test can be used successfully for diagnostics in children with suspected genetic diseases, including those with developmental delay and intellectual disability. Official guidelines and recommendations for the next generation sequencing testing for listed indication are still lacking. Aim: The aim of the present study was to determine the causative variants, their type and frequency in children with moderate and severe developmental delay/intellectual disability as well as genotype-phenotype correlations. Based on the acquired results, the aim was to create a diagnostic algorithm for applying different genetic methods according to the patient's clinical characteristics...