1 UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Dragana R. Unić-Stojanović ULOGA KOPEPTINA KAO DIJAGNOSTIČKOG I PROGNOSTIČKOG BIOMARKERA U KAROTIDNOJ HIRURGIJI doktorska disertacija Beograd, 2016 2 UNIVERZITET U BEOGRADU MEDICINSKI FAKULTET Dragana R. Unić-Stojanović ULOGA KOPEPTINA KAO DIJAGNOSTIČKOG I PROGNOSTIČKOG BIOMARKERA U KAROTIDNOJ HIRURGIJI doktorska disertacija Beograd, 2016 3 UNIVERSITY OF BELGRADE MEDICAL SCHOOL Dragana R. Unić-Stojanović SERUM COPEPTIN LEVELS AS DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC BIOMARKER IN CAROTID SURGERY Doctoral Dissertation Belgrade, 2016 4 Mentor: Prof. dr Miomir Jović, vanredni profesor, Institut za kardiovaskularne bolesti Dedinje, Medicinski Fakultet Univerziteta u Beogradu Članovi komisije: 1. Akademik prof. dr Đorđe Radak, redovni profesor, Institut za kardiovaskularne bolesti Dedinje, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 2. Prof. dr Predrag Milojević, vanredni profesor, Institut za kardiovaskularne bolesti Dedinje, Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 3.Doc. dr Vojislava Nešković, docent, Medicinski fakultet Vojnomedicinske akademije Univeziteta odbrane u Beogradu Datum odbrane: 5 Zahvaljujem se: Svim svojim prijateljima, kolegama i saradnicima, na zalaganju i svesrdnoj pomoći tokom izrade ove teze,i Mojoj porodici na spremnosti da me podrži u mojim stremljenjima. 6 Sažetak Uvod. Karotidna endarterektomija je preventivna hirurńka procedura koja nosi rizik od nastanka perioperativnih kardiolońkih i neurolońkih komplikacija. Kopeptin je senzitivan i stabilniji surogat marker za arginin vazopresin. Kopeptin je individualni pokazatelj nivoa stresa i utvrĎeno je da postoji pozitivna korelacija kopeptina sa teņinom i ishodom kritičnih bolesti. Cilj. Cilj nańeg istraņivanja je bio da se ispita povezanost perioperativno merene koncentracije kopeptina i nastanka neurolońkog deficita i neurokognitivnih poremećaja neposredno postoperativno kod bolesnika podvrgnutih operaciji unutrańnje karotidne arterije. Materijal i metod. Studija je organizovana kao kohortna studija koja je obuhvatila bolesnike sa stenozom unutrańnje karotidne arterije koji su operisani tokom 7-mesečnog perioda u Institutu za kardiovaskularne bolesti Dedinje. Istraņivanjem je obuhvaćeno 98 bolesnika. Koncentracija kopeptina, interleukina-6, C-reaktivnog proteina visoke osetljivosti, kortizola i moņdanog natriuretskog peptida merena je preoperativno (T1) i 3h posle operacije, dok je koncentracija kopeptina merena i tokom operacije (T2). Kod svih bolesnika, preoperativno, prvog postoperativnog dana i posle 6 meseci uraĎena je procena neurokognitivnih funkcija primenom baterije neuropsihometrijskih testova. Radi utvrĎivanja bilo kog velikog neņeljenog dogaĎaja, bolesnici su praćeni tokom bolničkog lečenja i kontaktirani telefonom 12 meseci nakon operacije. Rezultati. UtvrĎeno je da se koncentracija kopeptina postepeno povećava tokom perioperativnog perioda: T1 = 7,5 (4,0-13,5) pmol/L; T2 = 12,5 (8,1-23,3) pmol/L; T3 = 71,0 (25,1-162,2) pmol/L. Postojala je značajna razlika koncentracije kopeptina izmeĎu posmatranih vremenskih intervala (P<0,001; P<0,001; P<0,001). Postoperativna koncentracija kopeptina je značajno vińa u grupi bolesnika sa ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama (POKD) (176,4 (88,8-227,2) pmol/L) u poreĎenju sa grupom bez POKD (38,6 (20,1-104,0) pmol/L; P < 0.001). UtvrĎena je značajno vińa postoperativna koncentracija kopeptina u grupi bolesnika sa ranim neurolońkim komplikacijama (293,1 (167,0-307,6) pmol/L) u poreĎenju sa grupom bez postoperativnih neurolońkih komplikacija (60,5 (24,5- 150,6) pmol/L). Diskriminativna sposobnost postoperativnog kopeptina za pripadnost populaciji sa ranim kognitivnim disfunkcijama AUC je bila 0,846 (95% IP, 0,766-0,925; P<0,001). Sposobnost postoperativnog kopeptina da predvidi kognitivne disfunkcije 6 meseci posle karotidne endarterektomije AUC je bila 0,740 (95% CI, 0,530-0,950; P=0,038), dok je diskriminativna sposobnost postoperativnog kopeptina da predvidi intrahospitalne rane neurolońke komplikacije AUC bila 0,912 (95% IP 0,803-1,0; P=0,005). 7 Zakljuĉak. Praćenje postoperativne koncentracije kopeptina u serumu moņe biti koristan pokazatelj postoperativnih kognitivnih disfunkcija i neurolońkih komplikacija kod bolesnika sa operacijom unutrańnje karotidne arterije. Kljuĉne reĉi: hirurgija, karotidna; komplikacije, neurolońke, neurokognitivne; kopeptin. Naučna oblast: Medicina Uņa naučna oblast: UDK: 8 Abstract Introduction. Although carotid endarterectomy is a preventative surgery, it carries a risk of cardiac and neurological perioperative complications that may occur intraoperatively and postoperatively. Copeptin is a sensitive and more stable surrogate marker for arginine vasopressin. Copeptin can reflect individual’s stress state and is correlated with poor outcome of critical illness. Aim. The present study aimed to investigate the ability of perioperative serum copeptin levels to predict neurological dysfunction and postoperative neurocognitive dysfunction (POCD) in patients undergoing carotid surgery. Metodologija. This prospective, nonrandomized study was conducted on patients operated for carotid stenosis during a 7-month period at Dedinje Cardiovascular Institute. We recruited 98 patients. Copeptin, interleukin-6, high sensitivity C-reactive protein, cortisol and brain natriuretic peptide were measured preoperatively (T1), intraoperatively (T2) and 3 h postoperatively (T3). All patients were evaluated preoperatively, 24 hours postoperatively and 6 monthes after surgery with neuropsychometric testing. Follow-up consisted of a detailed interview at 1 year. Results. Values of copeptin rose gradually over the observed times: T1 = 7,5 (4,0-13,5) pmol/L; T2 = 12,5 (8,1-23,3) pmol/L; T3 = 71,0 (25,1-162,2) pmol/l. There was a significant difference for repeated measurement (P<0,001, P<0,001, P<0,001). It was demonstrated that postoperative serum copeptin levels were substantially higher in patients with early POCD than without early POCD (176,4 (88,8-227,2) pmol/L vs. 38,6 (20,1-104,0) pmol/L; P < 0,001) and in patients with intrahospital neurologic complications than without neurologic complications (293,1 (167,0-307,6) pmol/L vs. 60,5 (24,5-150,6) pmol/L. For prediction of early POCD, the AUC of postoperative copeptin concentration was 0,846 (95% CI, 0,766- 0,925; P<0,001); for prediction of follow-up cognitive dysfunction after 6 monthes, the AUC of postoperative copeptin concentration was 0,740 (95% CI, 0,530-0,950; P=0,038) and for prediction of intrahospital neurologic complications, the AUC of postoperative copeptin concentration was 0,912 (95% CI 0,803-1,0; P=0,005). Conclusion. Postoperative serum copeptin level may be a useful tool to predict postoperative cognitive dysfunction and neurologic complications in patients undergoing carotid surgery. Key words: surgery, carotid; complicatins, neurologic, neurocognitive dysfunction; copeptin. Research area: Medicine Special topics: 9 SADRŽAJ 1. UVOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1. Karotidna hirurgija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1.1.Etiopatogeneza karotidne bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.1.2. Simptomatologija i klinička slika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.1.3. Faktori rizika za nastanak karotidne bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.1.4. Dijagnostičke metode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.1.5. Lečenje karotidne bolesti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.1.6. Indikacije za karotidnu endarterektomiju . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.1.7. Hirurgija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . 6 1.1.8. Anestezija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1.2. Komplikacije karotidne hirurgije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.2.1. Perioperativne neurološke komplikacije . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.2.2. Druge lokalne i sistemske komplikacije ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 1.2.3. Postoperativne neurokognitivne disfunkcije (POKD). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 1.3. Kopeptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 1.3.1. Sistemski odgovor na stres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 1.3.2. Arginin vazopresin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.3.3. Kopeptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 1.3.4. Kopeptin u fiziološkim stanjima . . . . . . . ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 1.3.5. Klinička primena kopeptina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 2. CILJ ISTRAŽIVANJA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 3. MATERIJAL I METOD. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3.1. Ispitanici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 3.2. Anesteziološki i hirurški postupci. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.2.1. Anesteziološki postupak . . . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.2.2. Monitoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 3.2.3. Hirurška tehnika . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.3. Postoperativni postupci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.4. Ispitivani parametri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 10 3.4.1. Određivanje biohemijskih i imunoloških markera . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . 31 3.4.2. Ispitivanje neurokognitivnih funkcija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 3.4.3. Ispitivanje intrahospitalnih postoperativnih komplikacija . . .. . . . . . . . . . . . . . 34 3.4.3. Praćenje tokom vremena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 3.5. Statistiĉka analiza. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 4. REZULTATI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 4.1. Opis bolesnika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 4.1.1. Demografski podaci, faktori rizika i pridružene bolesti . . . . . .. . . . . . . . . . . . . 37 4.1.2.Simptomi preoperativne cerebralne ishemije i nalaz na karotidnim arterijama. 38 4.1.3. Intraoperativne karakteristike ispitivane grupe bolesnika . . . . . . . . . . . . . . . . 38 4.1.4. Postoperativno praćenje. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 4.1.5.Biohemijski i imunološki parametri u ispitivanim vremenskim intervalima . . . . 42 4.2. Kopeptin u ispitivanim vremenskim intervalima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 4.2.1. Kopeptin i demografske karakteristike, faktori rizika i prateće bolesti . . . . . . . 43 4.2.2.Simptomi preoperativne cerebralne ishemije i nalaz na karotidnim arterijama. 45 4.2.3. Intraoperativne karakteristike i kopeptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 4.2.4.Povezanost kopeptina i drugih ispitivanih biohemijskih i imunoloških parametara. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4.2.5. Kopeptin i intrahospitalne postoperativne komplikacije . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 4.2.6. Kopeptin i postoperativne komplikacije tokom praćenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 4.3. Linearna regresiona analiza koncentracije kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 4.3.1. Linearna regresiona analiza preoperativne koncentracije kopeptina . . . . . . . . 57 4.3.2. Linearna regresiona analiza intraoperativne koncentracije kopeptina . . . . . . . 59 4.3.3. Linearna regresiona analiza postoperativne koncentracije kopeptina. . . . . . . . 60 4.4. Rani postoperativni period i neurološki oporavak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 4.4.1. Demografski podaci, faktori rizika i pridružene bolesti u zavisnosti od akutnog neurološkog događaja tokom bolničkog lečenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 4.4.2. Intraoperativni i postoperativni podaci i intrahospitalne neurološke komplikacije. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 4.4.3. Ispitivani biohemijski parametri i postoperativne neurološke komplikacije . . 64 4.4.4. Logistička regresiona analiza postoperativnih neuroloških komplikacija . . . . 65 4.4.5. Diskriminativna sposobnost kopeptina u predviđanju intrahospitalnog neurološkog događaja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 11 4.4.6. Diskriminativna sposobnost kopeptina u predviđanju intrahospitalnih ukupnih komplikacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 4.4.7.Diskriminativna sposobnost kopeptina u predviđanju intrahospitalnih neneuroloških komplikacija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 4.5. Neurokognitivne disfunkcije u neposrednom postoperativnom periodu. . . . 69 4.5.1.Demografski podaci i pridružene bolesti prema ranim postoperativnim neurokognitivnim disfunkcijama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 4.5.2.Simptomi preoperativne cerebralne ishemije i nalaz na karotidnim arterijama. 70 4.5.3. Intraoperativni podaci i postoperativne kognitivne disfunkcije . . . . . . . . . . . . . 70 4.5.4. Postoperativno lečenje i rane postoperativne kognitivne disfunkcije. . . . . . . . . 72 4.5.5. Diskriminativna sposobnost parametra u predviđanju ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 4.5.6. Korelacija skora postoperativnih neurokognitivnih disfunkcija i parametara od interesa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 4.5.7. Logistička regresiona analiza ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija . . 79 4.6. Kognitivne disfunkcije tokom praćenja. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 4.6.1. Demografski podaci i pridružene bolesti prema kognitivnim disfunkcijama tokom praćenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 4.6.2. Simptomi preoperativne cerebralne ishemije i nalaz na karotidnim arterijama prema prisustvu kognitivnih disfunkcija tokom praćenja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 4.6.3. Intraoperativni podaci i kognitivne disfunkcije tokom praćenja . . . . . . . . . . . 82 4.6.4. Postoperativno lečenje i kognitivne disfunkcije tokom praćenja . . . . . . . . . . . . 83 4.6.5. Kopeptin i postoperativne kognitivne disfunkcije tokom praćenja posle 6 meseci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84 4.6.6.Logistička regresiona analiza kognitivnih disfunkcija tokom perioda praćenja. 85 4.7. Postoperativno praćenje . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 4.7.1. Kopeptin i morbiditet tokom perioda praćenja od godinu dana. . . . . . . . . . . . . . 88 4.7.2. Regresiona analiza komplikacija posle godinu dana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 5. DISKUSIJA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 6. ZAKLJUĈCI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120 7. LITERATURA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 1 1. UVOD 1.1. Karotidna hirurgija Karotidna endarterektomija (KE) je hirurńka procedura koja se izvodi u cilju restitucije karotidnog krvnog protoka i smanjenja incidencije embolijskog i trombotičkog moņdanog udara. Prva uspeńna rekonstrukcija suņenja karotidne arterije objavljena je 1955. godine i izveo ju je argentinski hirurńki trio Raul Carrea, Mahelz Molins i Guillermo Murphy 20. oktobra 1951. godine.[1] Prva resekcija stenoziranog dela unutrańnje karotidne arterije uz protekciju mozga opńtom hipotermijom izvedena je u bolnici St. Mary’s hospital u Londonu od strane Eastcott- a 1954. god. [2] Michael DeBakey je izveo prvu uspeńnu karotidnu endarterektomiju, onako kako se ona i danas radi, 7. avgusta 1953. godine.[3] 1.1.1.Etiopatogeneza karotidne bolesti Ateroskleroza je dinamičan skup degenerativnih i regenerativnih procesa u intimi i mediji arterijskog zida sa njegovim zadebljavanjem, povećanjem rigiditeta, stenoziranjem lumena i distalnom hipoperfuzjom i ishemijom. To je hronična sistemska, degenerativno proliferativna bolest koja zahvata velike i srednje arterije.[4] Karotidna bolest dovodi do cerebralne ishemije svojim:  embolegenim potencijalom (sa pojavom komplikovanih aterosklerotskih lezija kao ńto su intramuralna hemoragija, egzulceracija i prizidna tromboza),  efektom na krvni protok (sa stenozom visokog stepena koja kompromituje protok do kritičnog stepena – ishemije mozga) i  kombinacijom oba mehanizma. 2 Ateroskleroza je uzrok moņdane ishemije u vińe od 95% slučajeva.[4] Aterogeneza je multifaktorijalno uslovljen proces koji obuhvata lipometaboličke, trombotičke, endokrine, hemodinamske, imunolońke, inflamatorne i druge faktore. Podrazumeva nakupljanje lipoproteina, posebno holesterola i njegovih estara u intimi, celularnu proliferaciju glatkih mińićnih ćelija iz medije koje migriraju u intimu, proliferaciju vezivnotkivnih elemenata i transformaciju lokalnih monocita najpre u makrofage.[4, 5] Progresija ateroskleroze se odvija kroz tri stadijuma: stadijum lipidnog depozita, fibroateromatoznog plaka i komplikovane lezije i sa napredovanjem dovodi do progresivnog suņenja lumena – stenoze u predelu karotidne račve. 1.1.2. Simptomatologija i klinička slika Prema kliničkom ispoljavanju, cerebrovaskularne bolesti mogu biti asimptomatske i simptomatske. Asimptomatske bolesti se ne manifestuju kliničkim znacima i simptomima, i neurolońki nalaz je uredan. U oko 20% bolesnika sa asimptomatskom karotidnom stenozom mogu da se vizuelizuju infarktna ognjińta (kompjuterizovana tomografija (CT) endokranijuma pokazuje pozitivan nalaz na ishemiju). Simptomatični bolesnici imaju epizode tranzitornih ishemijskih ataka (TIA), prolaznog gubitka vida (amaurosis fugax) ili ishemijskog moņdanog udara (MU) u prethodnih ńest meseci. Globalna cerebralna ishemija nastaje zbog redukcije protoka kod hemodinamski značajnih stenoza (ili okluzija) uz eventualnu sistemsku hipoperfuziju. Fokalna ishemija mozga nastaje zbog (mikro)embolizacija cerebralne arterije, a simptomi zavise od lokalizacije i opsega arterijske okluzije. Tranzitorni ishemijski atak je akutni, reverzibilni, poremećaj neurolońkih funkcija sa simptomima koji traju kraće od 24 časa, a izazvani su cerebralnom ishemijom. Tranzitorni ishemijski atak prethodi moņdanom udaru u 10-50% slučajeva. Moņdani udar je akutni neurolońki deficit sa (fokalnom ili globalnom) simptomatologijom koja traje duņe od 24 časa, a moņe biti izazvan cerebralnom ishemijom ili hemoragijom. Moņe se javiti kao veliki (major, Rankin skor veći od 3) i mali (minor, Rankin skor manji od 3). 1.1.3. Faktori rizika za nastanak karotidne bolesti Faktori rizika za nastanak karotidne bolesti su hipertenzija, dijabetes melitus, puńenje, nivo masnoća u krvi i upotreba alkohola. Dokazani faktori rizika za nastanak cerebrovaskularnog 3 oboljenja su: ńum nad karotidnom arterijom, hipertenzija, srčane bolesti, puńenje, dijabetes, neaktivnost, gojaznost itd, a nedokazani faktori rizika su: povińen hematokrit, hiperkoagulabilnost krvi, alkoholizam, inflamatorne bolesti, stres itd.[6] Hipertenzija (HTA) povećava rizik od karotidne ateroskleroze dva puta na svakih 20 mmHg povećanja sistolnog arterijskog pritiska (SAP) i povećava incidenciju neurolońkog deficita posle karotidne endarterektomije.[5] Sistolni arterijski pritisak vińi od 160 mmHg je najsigurniji nezavisni prediktor ateroskleroze.[7] Incidencija i postoperativne hipotenzije i hipertenzije je vińa kod bolesnika sa preoperativno nekontrolisanom hipertenzijom. Dijastolna hipertenzija (dijastolni arerijski pritisak, DAP ˃110 mmHg) je prediktor neņeljenih dogaĎaja. Pušenje povećava rizik od ishemijskog moņdanog udara i karotidne stenoze za 25-50%. Prestanak puńenja smanjuje rizik od moņdanog udara u odnosu na one koji nastavljaju da puńe. Veza izmeĎu nivoa holesterola i moņdanog udara nije čvrsto dokazana kao ńto je veza izmeĎu holesterola i infarkta miokarda (IM). Smatra se da bolesnici sa karotidnom boleńću imaju korist od smanjivanja nivoa holesterola male gustine (LDL, low-density lipoprotein): za svakih 10% smanjenja - rizik od moņdanog udara se smanjuje za 15%.[5] U primarnom nivou terapije preporučuju se statini. Kod bolesnika sa dijabetes melitusom (DM) rizik nastanka moņdanog udara je 2-5 puta veći. Iako je dijabetes poznati faktor rizika za kardiovaskularne komplikacije, dosadańnje studije pokazuju da se karotidna endarterektomija moņe bezbedno izvesti kod bolesnika sa dijabetes melitusom.[5, 8] Metabolički sindrom čini poremećaj metabolizma glukoze, dislipidemija, hipertenzija, albuminurija, povińen indeks telesne mase (ITM) uz centralni tip gojaznosti (waist-hip ratio). Postoji snaņna veza izmeĎu metaboličkog sindroma i cerebrovaskularne bolesti, te se kontrola navedenih parametara uz redukciju telesne teņine smatra merom primerne prevencije.[9] Generalizovana ateroskleroza. Simptomatska koronarna i cerebrovaskularna bolest su udruņene u oko 25-37% bolesnika,[5] a nakon preleņanog moņdanog udara nalaz ishemije miokarda postoji kod preko 50% bolesnika. Udruņenost ekstrakranijalne karotidne bolesti sa 4 perifernom arterijskom okluzivnom boleńću (PAOB) nije podjednako konstantna kao ńto je to slučaj sa koronarnom bolesti i prema istraņivanjima iznosi oko 20-37%.[10] 1.1.4. Dijagnostičke metode Dijagnoza karotidne arterijske bolesti se postavlja na osnovu anamnestičkih podataka, fizikalnog pregleda (auskultacija karotidne arterije), duplex ultrasonografije, angiografije, transkranijalne Doppler ultrasonografije, kompjuterizovane tomografije sa angiografijom i magnetne rezonance sa arteriografijom. Glavni simptomi karotidne arterijske bolesti su poremećaj vida, govora i glavobolja ili slabost lica ili ekstremiteta. Auskultacijom dijagnostikovani sistolni ńum nad karotidnom arterijom je nespecifičan pokazatelj ateroskleroze karotidnih arterija. Za potvrdu karotidne arterijske bolesti i utvrĎivanje stepena stenoze, potrebno je napraviti snimanje karotidnih arterija.[5] Inicijalna dijagnostička metoda kod sumnje na bolest karotidnih arterija je neinvazivna duplex ultrasonografija, koja omogućava analizu stepena stenoze, sastava aterosklerotskog plaka, embolegenosti povrńine i hemodinamskih karakteristika protoka. Ova metoda ima senzitivnost od 97% i specifičnost od 89% u otkrivanju suņenja većih od 70%. Postoji dobra korelacija Duplex sonografskog preoperativnog nalaza i patohistolońke slike plaka pri endarterektomiji. Angiografija se smatra „zlatnim standardom― u dijagnostici supraaortalnih grana i predstavlja ključni faktor prilikom indikacionog odlučivanja. Kompjuterizovana tomografija sa angiografijom (Multislice Computed Tomography Angiography – MSCT) predstavlja alternativnu dijagnostičku metodu koja pokazuje stepen stenoze i prirodu plakova, morfologiju karotidnih arterija i odnos sa ostalim strukturama vrata kao i Villisov poligon. 1.1.5. Lečenje karotidne bolesti Lečenje karotidne bolesti moņe biti medikamentozno ili hirurńko. Medikamentozno lečenje podrazumeva primenu terapije statinima i antiagregacionih lekova (kao ńto su acetil salicilna 5 kiselina, dipiridamol, klopidogrel ili tiklopidin) sa adekvatnom kontrolom krvnog pritiska i dijabetesa, i modifikacijom ņivotnih navika apsolutnim prekidom puńenja. Hirurńko lečenje podrazumeva primenu neke od metoda karotidne endarterektomije, klasičnu ili everzionu, interpoziciju grafta ili plasiranje endovaskularnog stenta. 1.1.6. Indikacije za karotidnu endarterektomiju Prema preporukama Udruņenja za vaskularnu hirurgiju, karotidna endarterektomija je preporučna kod bolesnika sa simptomatskom stenozom unutrańnje karotidne arterije (arteria carotis interne, ACI) od 50-99% kao i asimptomatičnih bolesnika muńkog pola, mlaĎih od 75 godina sa stenozom unutrańnje karotidne arterije 70-99%.[11] U asimptomatičnih bolesnika ņenskog pola sa karotidnom stenozom, korist od endarterektomije je značajno manja nego kod muńkaraca.[11] Rezultati NASCET studije – The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial su pokazali da postoji 17% smanjenje incidencije moņdanog udara i mortaliteta bilo kog uzroka posle dve godine kod operisanih bolesnika sa stenozom 70% i vińe u poreĎenju sa neoperisanim bolesnicima.[12] Korist hirurńkog lečenja kod bolesnika sa stenozom od 50 do 69% je neńto manja ali i dalje značajno vińa nego sa primenom samo medikamentozne terapije (incidencija moņdanog udara posle 5 godina se smanjuje za 15,7%). ACAS (The Asymptomatic Carotid Artery Stenosis Study) i ACST studije (The Asymptomatic Carotid Surgery Trial) su pokazale korist hirurńkog lečenja kod asimptomatičnih bolesnika.[13, 14] ACAS studija je za period petogodińnjeg praćenja asimptomatičnih bolesnika, sa stenozom većom od 60% prema NASCET kriterijumima, pokazala da je učestalost negativnog ishoda (moņdani udar ili perioperativni moņdani udar i smrtni ishod) kod bolesnika nakon karotidne endarterektomije iznosila 5,1%, a kod bolesnika lečenih medikamentozno uz redukciju faktora rizika 11%.[13] ACST studija sličnog dizajna je pokazala da je petogodińnji rizik od negativnog ishoda 6,4% (moņdani udar ili perioprativni ńlog/smrt) kod bolesnika sa karotidnom endarterektomijom i 11,7% kod bolesnika lečenih samo medikamentozno.[14] Rezultati NASCET studije su pokazali da se najbolji rezultati u smanjenju incidencije istostranog moņdanog udara, uopńte moņdanog udara i smrtnog ishoda u toku 30 dana od operacije, viĎaju kod muńkaraca mlaĎih od 75 godina i operisanih u toku 2 nedelje od nastanka poslednjeg neurolońkog deficita.[12, 15, 16] U bolnici u kojoj se izvodi operacija 6 karotidna endarterektomija, najveći perioperativni rizik za moņdani udar/smrt trebalo bi da bude niņi od 6% kod simptomatičnih bolesnika, odnosno niņi od 3% kod asimptomatičnih bolesnika. 1.1.7. Hirurgija Karotidna endarterektomija je najčeńći operativni zahvat u vaskularnoj hirurgiji i jedna od najčeńćih operacija uopńte. To je hirurńka procedura koja podrazumeva odstranjenje aterosklerotske intime i medije koji izazivaju kritičnu stenozu uz uklanjanje izvora embolizma.[4] Specifičnost rekonstrukcije na karotidnoj arteriji je neophodnost klemovanja da bi reparacija arterijskog stabla bila moguća. Tom prilikom moņe nastati cerebralna ishemija usled hipoperfuzije ili embolizacija tokom manipulisanja krvnim sudom. Po zavrńetku operacije, cerebralni krvni protok moņe biti povećan, uz mogućnost nastanka neņeljenog hiperperfuzionog sindroma, koji se karakterińe povećanjem protoka u arteria cerebri media (ACM) za vińe od 100%. Javlja se kod 9-14% bolesnika, ali je kod malog broja bolesnika simptomatski.[17] 1.1.8. Anestezija Osnovni ciljevi anestezije tokom karotidne hirurgije su optimalna analgezija i sedacija uz odrņavanje hemodinamske stabilnosti unutar individualnih autoregulacionih granica, zańtita mozga i srca od ishemije, kao i brzi oporavak. Tokom operacije karotidne arterije mogu se koristiti dve vrste anestezije: opńta anestezija (OA, inhalaciona ili totalna intravenska anestezija) i regionalna anestezija (RA, duboki, intermedijarni ili povrńni cervikalni blok, ili kombinacija povrńnog i dubokog cervikalnog bloka ili cervikalna epiduralna anestezija).[18] Tokom klemovanja unutrańnje karotidne arterije koriste se različite metode neuromonitoringa: kontaktiranje sa bolesnikom ako je budan, transkranijalni Doppler arterie cerebri medie (TCD), merenje stump (retrogradnog) pritiska u unutrańnjoj karotidnoj arteriji, „near- infrared― spektroskopija (NIRS), elektroencefalografija (EEG) i somatosenzorni-evocirani potencijali (SSEP), ili kombinacija nekih od navedenih tehnika. Ne postoji jasan konsenzus koja od navedenih tehnika je najbolja.[19] U poreĎenju sa budnim bolesnikom tokom regionalne anestezije, sve druge metode neuromonitoringa imaju relativno nisku senzitivnost i 7 specifičnost za dijagnostiku neadekvatne cerebralne perfuzije i intraoperativnog moņdanog udara sa laņno pozitivnim i laņno negativnim rezultatima.[18, 20] NIRS meri regionalnu (frontalna kora) cerebralnu tkivnu saturaciju kiseonikom. Koristi principe spektrofotometrije. Meri se regionalna cerebralna oksigenacija (rSO2) koja je pokazatelj ukupne arterijske, venske i kapilarne oksigenacije, mada predominantni uticaj ima venska krv. Smanjenje rSO2 za 20% nakon klemovanja karotidne arterije je udruņeno sa senzitivnońću 80% i specifičnońću 82% da detektuje intraoperativnu moņdanu ishemiju. Prema sadańnjim preporukama, smanjenje rSO2 za 20% se uzima kao kritična vrednost koja upozorava i kada se započinje sa interventnim merama.[21] Laņno pozitivan rezultat se za ovu cut-off vrednost dobija u 66% slučajeva i laņno negativan rezultat kod 2,5%, tj. ima 97,4% negativnu prediktivnu vrednost i 33,3% pozitivnu prediktivnu vrednost.[149] Povińen rSO2 za vińe od 5% u odnosu na početne vrednosti posle deklemovanja karotidne arterije korelira sa većim rizikom razvoja cerebralnog hiperperfuzionog sindroma, sa senzitivnońću 100% i specifičnońću 86,4%.[22] Poznato je da je prva endarterektomija karotidne arterije izvedena u uslovima lokalne infiltrativne anestezije. Početkom 60-ih godina prońlog veka, Wells i saradnici [23] su posmatrali seriju od 56 uzastopnih bolesnika sa stenozom karotidne arterije. Kod svih bolesnika su preoperativno (pre anestezije i operacije) izveli manuelnu kompresiju unutrańnje karotidne arterije u trajanju od 30 do 60 sekundi i kod 20% bolesnika su registrovali neurolońki deficit. Te iste bolesnike su zatim operisali bez primene ńanta ili sistemske hipotermije uz klemovanje karotidne arterije u trajanju do 30 minuta tokom opńte anestezije. Bolesnici su se probudili bez bilo kakve postoperativne neurolońke sekvele.[23] Ube tehnike anestezije imaju svojih prednosti i nedostataka. Izbor tehnike anestezije zavisi od iskustva i afiniteta anesteziologa, hirurga i ņelje bolesnika.[18] Osnovna prednost primene regionalne anestezije je bolja mogućnost procene neurolońkog statusa bolesnika tokom klemovanja karotidne arterije, sa sledstvenom manjom upotrebom ńanta.[24] Glavna prednost opńte anestezije je obezbeĎen disajni put tokom cele procedure sa kontrolisanom ventilacijom i odrņavanjem koncentracije ugljen dioksida u opsegu referentnih vrednosti. Nedostaci opńte anestezije su uobičajene komplikacije vezane za primenu te tehnike anestezije (problem obezbeĎenja disajnog puta, glavobolja, bol u grlu) i rezidualni efekat opńte anestezije u ranom 8 postoperativnom periodu koji moņe da maskira simptome i znake neurolońkih komplikacija same hirurgije. Za indukciju i odrņavanje anestezije koriste se i inhalacioni i intravenski anestetici. Pokazano je na animalnim i laboratorijskim modelima da opńti anestetici ispoljavaju neuroprotektivni efekat.[19] Propofol i sevofluran u sličnom obimu smanjuju brzinu cerebralnog metabolizma ali su cerebralni krvni protok i cerebralni krvni volumen značajno vińe smanjeni sa primenom propofola u poreĎenju sa sevofluranom. Iako ne postoje dokazi povezani sa neuroprotektivnim efektima anestetika iz kliničkih studija, druge mere dobre kliničke prakse značajno utiču na očuvanje neurolońkog integriteta. Te mere obuhvataju kontrolu fiziolońkih varijabli sa odrņavajem krvnog pritiska izmeĎu normalnih vrednosti i za 20% vińih od uobičajenih vrednosti tokom klemovanja karotidne arterije, [25] odrņavanje normokarbije i odrņavanje koncentracije glukoze u krvi u opsegu referentnih vrednosti zato ńto umerena hiperglikemija moņe uzrokovati pogorńanje moņdanog ońtećenja posle karotidne endarterektomije.[19, 26] Bez obzira na tehniku anestezije, intraoperativna kontrola hemodinamske stabilnosti je od posebnog značaja. Prisustvo aterosklerotskog plaka interferira sa senzitivnońću baroreceptora i cerebrovaskularnim odgovorom ńto moņe uzrokovati smanjenje cerebralnog perfuzionog pritiska. Obzirom da je dugotrajna hipertenzija uobičajeno prisutna u ovoj grupi bolesnika, intraoperativno odrņavanje stabilnih vrednosti krvnog pritiska je veliki izazov. Prevencija labilnosti krvnog pritiska se postiņe pretpostavljanjem stimulusa i primenom adekvatne terapije. Cilj je da se odrņi normotenzija pre i posle operacije i blago povińen krvni pritisak tokom perioda klemovanja karotidne arterije. Hemodinamska nestabilnost moņe da se odrņava postoperativno i najizrazitija je kod bolesnika sa obostranom karotidnom arterijskom boleńću i većom disfunkcijom barorefleksa.[5] GALA studija je najveća randomizovana studija koja je uključila 3526 bolesnika iz ukupno 95 centara iz 24 zemlje sveta.[24] Analizirana je incidencija primarnog ishoda (koji je obuhvatio moņdani udar, infarkat miokarda i/ili smrtni ishod) tokom 30 postoperativnih dana kod bolesnika operisanih u opńtoj anesteziji i bolesnika operisanih u regionalnoj anesteziji. Rezultati GALA studije su pokazali da nema statistički značajne razlike u incidenciji moņdanog udara, infarkta miokarda i smrtnog ishoda izmeĎu primene opńte i regionalne anestezije tokom operacije. U zaključku GALA studije i prema preporukama Evropskog 9 udruņenja vaskularnih hiruga navodi se da je operacija u obe vrste anestezije bezbedna i da anesteziolog i hirurg, u konsultaciji sa bolesnikom treba da izaberu vrstu anestezije.[27] 1.2. Komplikacije karotidne hirurgije Karotidna hirurgija zahteva defanzivnost u indikacionim razmińljanjima i ofanzivnost u dijagnostikovanju i lečenju komplikacija, koje su retke ali značajne. Korist karotidne hirurgije je pod direktnim uticajam rizika nastanka perioperativnih neņeljenih dogaĎaja. Komplikacije rekonstrukcije karotidnih arterija mogu biti:  vaskularne komplikacije sa ishemijom ili krvarenjem u regionu rekonstruisanog krvnog suda i  komplikacije opńteg tipa (infarkt miokarda, respiratorna insuficijencija, ńok itd.) Primarne, najteņe i najvińe ispitivane komplikacije nakon karotidne hirurgije obuhvataju: perioperativno nastalu ishemiju mozga (perioperativno – intraoperativno i neposredno postoperativno nastali moņdani udar i tranzitorni ishemijski atak), infarkt miokarda i smrtni ishod. Prema rezultatima ranije sprovedenih studija, perioperativni rizik za nastanak moņdanog udara, infarkta miokarda ili smrtnog ishoda je 3-5% (5% NASCET) za simptomatične i manje od 3% (2,3% ACAS) za asimptomatične bolesnike. Pojedine studije novijeg datuma prikazuju da je rizik od perioperativog moņdanog udara niņi i da kod asimptomatičnih bolesnika iznosi 1,4%, a kod simptomatičnih 3,1%, kao rezultat poboljńanja dijagnostike, medikamentozne terapije, primenjene operativne tehnike i preoperativne pripreme bolesnika.[4, 18] 1.2.1. Perioperativne neurološke komplikacije Posledica perioperativne ishemije mozga je nastanak neurolońkog deficita nakon rekonstrukcije karotidne arterije. Perioperativni moņdani udar je najteņa komplikacija rekonstruktivnih zahvata na karotidnim arterijama uopńte. Odlikuje se visokim mortalitetom i teńkim morbiditetom (invalidnońću). Deńava se upravo kod bolesnika koji se operińu da bi moņdani udar bio preveniran. Postoji oko 20 različitih kliničkih okolnosti koje mogu izazvati perioperativnu ishemiju mozga: 10  Moņdana hipoperfuzija koja nastaje zbog prolazne sistemske hipotenzije i/ili tokom klemovanja karotidnih arterija.  Moņdana hiperperfuzija koja se javlja zbog iznenadnog povećanja protoka krvi kroz karotidni sliv.  Intra/postoperativna embolizacija arteriosklerotičnim i trombotičnim materijalom ili vazduhom.  Intra/postoperativna tromboza rekonstruisane arterije.  Intracerebralna hemoragija.  Incidenti koji nisu vezani za rekonstruisani arterijski segment. Incidencija onesposobljavajućeg perioperativnog moņdanog udara je niņa od 1% kod bolesnika koji su podvrgnuti karotidnoj hirurgiji.[12, 28, 29] Perioperativni moņdani udar se prema vremenu nastanka deli na:  Intraoperativni moņdani udar – neurolońki deficit očigledan odmah nakon zavrńetka operacije (uzrok je intraoperativni incident). Uzrokovan je ishemijom mozga tokom klemovanja arterije; embolizacijama mozga tokom preparisanja arterije ili disekcije arterije sa ulcerisanim ateromom, klemovanja embolegenog ateroma ili tokom plasiranja intraluminalnog shunt-a; intraoperativnom trombozom operisanog arterijskog segmenta. Intraoperativni moņdani udar je čeńće embolijske i/ili hemoragijske geneze, a reĎe je rezultat niskog cerebralnog krvnog protoka, slabe kolateralne cirkulacije i smanjene cerebrovaskularne rezerve.[5]  Rani postoperativni moņdani udar – neurolońki deficit kod bolesnika koji se nakon operacije probudio neurolońki intaktan, a zatim tokom tri naredna dana u jednom trenutku razvija senzornomotorni deficit koji je obično progresivan. Najčeńći razlog je razvoj tromboze rekonstruisanog arterijskog segmenta. ReĎi su drugi uzroci: reperfuziona lezija mozga, ekstenzivne lezije druge karotidne i/ili vertebralne arterije, hipotenzija i intrakranijalna hemoragija. Rizik nastanka moņdanog udara posle karotidne hirurgije je najjače povezan sa aktivnim neurolońkim procesom pre hirurńke intervencije. Drugi faktori koji povećavaju neurolońki rizik su hemisferični ili retinalni tranzitorni ishemijski atak, rekurentni neurolońki dogaĎaji, muńki pol, ipsilateralna ishemijska lezija na kompjuterizovanoj tomografiji, okluzija 11 kontralateralne karotidne arterje, lońa kolateralna cirkulacija, poremećaj stanja svesti, nepravilni ili ulcerisani plakovi [5, 30] i status prema ASA klasifikaciji fizičkog statusa bolesnika. 1.2.2. Druge lokalne i sistemske komplikacije Postoperativno i rano postoperativno krvarenje nastaje sa učestalońću 0,5 do 0,7% posle operacije unutrańnje karotidne arterije. Infekcije se nakon rekonstrukcija supraaortalnih grana retko javljaju (0,5-1%) i mogu biti povrńne (infekcije operativne rane) i duboke (infekcije grafta). Oštećenje kranijalnih nerava se javlja u oko 7% bolesnika i najčeńće je povezano sa duņinom trajanja operativnog zahvata, a obuhvata ońtećenje sledećih nerava:  Ramus marginalis mandibulae nervi facialis – ispad funkcije musculus mentalis-a i delimična pareza donje usne.  Nervus auricularis magnus – pareza donjeg dela obraza, uńne ńkoljke i potiljka.  Nervus glossopharingeus (učestalost 1,5%) – poremećaj gutanja i ońtećenje senzibiliteta za ukus i dodir jezika i ņdrela; povlači se za do 4 nedelje.  Nervus hypoglossus (učestalost 8,5%) – devijacija jezika na ońtećenu stranu, ako je jednostrana, nemogućnost kontrolisanja jezika i poremećaj akta gutanja; traje do 4 nedelje pa se povlači.  Nervus vagus (učestalost 2%) – promuklost sa paralizom ili parezom ipsilateralne glasne ņice.  Nervus laryngeus superior – povreda spoljańnje grane se manifestuje brzim zamorom glasa i slabljenjem refleksa kańlja sa disfunkcijom m. cricothyroideus-a; povreda unutrańnje grane – poremećaj akta gutanja trajanja do 6 nedelja.  Nervus laryngeus recurrens – promuklost sa oslabljenim refleksom kańlja do 6 nedelja.  Nervus phrenicus – pareza ili paraliza hemidijafragme. U oko 3% bolesnika lezija kranijalnih ņivaca se povlači do otpusta, a kod joń 3% u kasnijem periodu. Oko 1% operisanih bolesnika imaju teńku povredu. 12 Kardiovaskularne komplikacije posle karotidne endarterektomije nastaju najčeńće kod bolesnika sa simptomatskim srčanim oboljenjem. Infarkt miokarda, definisan prema prisustvu Q zupca u elektrokardiogramu (EKG), nastaje u manje od 2% slučajeva.[5, 31] Predstavlja glavni uzrok perioperativnog i dugoročnog mortaliteta posle karotidne hirurgije i skoro polovinu velikih neņeljenih dogaĎaja posle karotidne revaskularizacije kod asimptomatičnih bolesnika.[5, 31] Perioperativno mogu nastati kongestivna srčana insuficijencija, poremećaji ritma i angina pektoris. Tokom operacije karotidne arterije postoji hirurńko povlačenje i uklanjanje senzornih nervnih zavrńetaka sa arterijskog zida, ńto dovodi do poremećaja baroreceptorske senzitivnosti.[17] Hemodinamska nestabilnost, u vidu hipotenzije i hipertenzije, javlja se kod 12-54% bolesnika u perioperativnom periodu.[17] Hemodinamska nestabilnost traje satima do danima posle procedure i uzrok je perioperativnih kardiolońkih i neurolońkih komplikacija.[32] Vremenom se baroreceptorska funkcija stabilizuje, rezultirajući mnogo boljom hemodinamskom kontrolom tokom kasnog postoperativnog perioda. Postoperativna hipertenzija, definisana kao sistolni krvni pritisak vińi od 180 mmHg nastaje kod 37 do 66% bolesnika.[17] Najznačajni faktor rizik za postoperativnu hipertenziju je preoperativni sistolni arterijski pritisak vińi od 160 mmHg. Hipertenzija doprinosi operećenju miokarda i kardiolońkim i drugim komplikacijama, koje obuhvataju hematom na mestu hirurńkog reza i neurolońke komplikacije. Drugim rečima, postoperativna hipertenzija povećava miokardnu potrońnju kiseonika i kod bolesnika sa smanjenom srčanom rezervom moņe da dovede do nastanka ishemije i infarkta miokarda, a povećanje protoka kroz karotidnu arteriju koja vińe nije značajno suņena moņe da dovede do ekscesivnog povećanja cerebralnog krvnog protoka. Preporučuje se odrņavanje arterijskog pritiska ispod 160 mmHg.[33] Hipotenzija je postoperativno reĎa (8-10% bolesnika) [34] i najčeńće je rezultat rezidualnog dejstva anestetika, antihipertenzivne terapije i hipersenzitivnosti baroreceptora, iako treba isključiti druge teņe uzroke.[5] Postoperativna hipotenzija moņe da dovede do koronarne hipoperfuzije i da predisponira nastanak tromboze operisane karotidne arterije. Zbog toga je uobičajeni stav, da se hipotenzija agresivno koriguje nadoknadom tečnostima i vazopresorima, a značajnija hipertenzija vazodilatatornim lekovima. Postoperativna hipotenzija obično prestaje da bude značajna nakon 12-24 h od operacije. Hipertenzija koja traje duņe od 24 h, refrakterna na terapiju, i praćena povraćanjem, glavoboljom i neurolońkim deficitom predstavlja reperfuzioni sindrom (incidencija oko 2- 13 3%). Cerebralna hiperperfuzija je uobičajeno unilateralna. Povlači se najčeńće posle terapije tokom nekoliko dana. Na osnovu rezultata dva velika sistematična revijalna prikaza, ukupni mortalitet nakon operacije unutrańnje karotidne arterije je 1,3 do 1,8%, sa najvećom publikovanom incidencijom 15%.[5, 35] Pojava restenoze nakon karotidne endarterektomije se moņe smatrati hroničnom komplikacijom operacije i javlja se u 2,6 do 10% (pa i 19%) slučajeva u različitim publikovanim serijama bolesnika. Publikovana stopa restenoze veće od 50% je oko 2,5%,[29] mada se publikovana incidencija simptomatske restenoze oko 0,6 do 3,6% a incidencija asimptomatske restenoze 8,8 do 19%. Preporučuje se postoperativna kontrola nakon 1, 6 i 12 meseci i dalje na godinu dana u cilju pravovremene dijagnoze restenoze operisane karotidne arterije. Rana restenoza se javlja nakon 30 dana do kraja druge godine od karotidne endarterektomije, dok se kasna restenoza javlja nakon dve godine. Intimalna fibroza (miointimalna hiperplazija, fibroplazija) se najčeńće viĎa kod restenoze u prve dve godine. Kasna restenoza je obično rezultat progresije ateroskleroze. Faktori rizika su slični faktorima rizika za aterogenezu ali je restenoza čeńća kod osoba ņenskog pola (manji prečnik karotidne arterije), kod osoba mlaĎih od 65 godina, puńača, u prisustvu bubreņne insuficijencije za ranu i hiperholesterolemije za kasnu restenozu. Statističko identifikovanje faktora rizika je teńko zbog malog broja bolesnika sa restenozom nakon karotidne endarterektomije. Karotidna angioplastika je prvi izbor lečenja karotidne restenoze.[4] 1.2.3. Postoperativne neurokognitivne disfunkcije (POKD) Uprkos niske incidencije perioperativnog morbiditeta i mortaliteta i visoke incidencije terapijskog uspeha, suptilna neurolońka ońtećenja i rani postoperativni poremećaji neurokognitivnih funkcija nastaju kod vińe od 24 do 28% bolesnika posle operacije karotidne arterije.[36-41] Postavljanje dijagnoze postojanja kognitivnih poremećaja posle operacije često izostaje, s obzirom da je akcenat na gruboj proceni neurolońkog statusa bolesnika i sposobnosti za obavljanje svakodnevnih aktivnosti. Smatra se da postoperativne kognitivne disfunkcije predstavljaju suptilniju formu moņdanog udara sa sličnim patofiziolońkim 14 mehanizmom nastanka. Postoperativno moņe nastati ne samo pogorńanje neurokognitivnih funkcija već i poboljńanje moņdane funkcije usled korekcije perfuzije mozga ili uklanjanja plaka kao izvora embolizacija.[42] Postoperativne kognitivne disfunkcije se definińu kao pogorńanje kognitivnih funkcija unutar različitih neurofiziolońkih domena (smanjenje funkcije percepcije (opaņanja), koncentracije, pamćenja, egzekutivnih funkcija i brzine obrade podataka), povezano sa hirurńkom intervencijom.[43-45] Uzroci postoperativnih kognitivnih disfunkcija su multifaktorijalni, i obuhvataju preoperativne, intraoperativne, postoperativne i faktore vezane za bolničko okruņenje. (Slika 1) [43] Slika 1. Uzroci postoperativnih kognitivnih disfunkcija. POKD, postoperativne kognitivne disfunkcije. Mehanizam nastanka kognitivnih poremećaja posle karotidne endarterektomije nije potpuno jasan, i najčeńće se navode sledeća 3 mehanizma: 1. ipsilateralne, tranzitorne promene krvnog protoka kroz a. cerebri media tokom klemovanja karotidne arterije, ńto je u skladu sa smanjenom cerebralnom električnom aktivnońću tokom perioda klemovanja karotidne arterije, [40, 46-48] 2. embolizacije koje potiču iz aterosklertskog plaka [42, 49] i 3. cerebralna hiperpeperfuzija posle operacije, čak iako su bolesnici asimptomatični.[50] 15 Cerebralni krvni protok je tokom klemovanja karotidne arterije regulisan adekvatnim krvnim pritiskom i cerebralnim autoregulatornim mehanizmima. Pad arterijskog krvnog pritiska do vrednosti na kojima je očuvana cerebralna perfuzija ne utiče na nastanak postoperativnih kognitivnih disfunkcija.[51] Klemovanje karotidne arterije uzrokuje kratkotrajnu hipoperfuziju i/ili poremećaj krvno- moņdane barijere, aktivirajući cerebralni inflamatorni i metabolički odgovor. To retko dovodi do nastanka perioperativnog moņdanog udara, ali moņe biti uzrok diskretnih postoperativnih kognitivnih disfunkcija i asimptomatskih cerebralnih infarkta posle karotidne hirurgije.[52] Kaskada komplementa je proces koji ima ključnu ulogu u inflamaciji, opsonizaciji i citolizi nakon moņdane ishemije.[53] Pokazano je da polimorfizam odreĎenih genotipova komplementa (C3F+ i Y402H++) kod bolesnika podvrgnutih karotidnoj hirurgiji doprinosi nastanku postoperativnih kognitivnih disfunkcija.[53] Cerebralne embolizacije (pre-, intra- i postoperativno nastale) imaju značajnu ulogu u nastanku smanjenja kognitivnih funkcija, prvenstveno kod kardiohirurńkih bolesnika i bolesnika podvrgnutih karotidnoj hirurgiji. Gaunt i saradnici [54] su pokazali da većina bolesnika tokom operacije karotidne endarterektomije imaju prosečno pet embolizacija tokom procedure. Mikroembolizacije nastale tokom manipulacija i disekcije karotidne arterije mogu uzrokovati ishemijsko ońtećenje neurona i glije ńto dovodi do porasta markera cerebralnog ońtećenja S100β.[55] Pokazano je da embolizacije nastale tokom perioda preparisanja karotidne arterije, mogu uzrokovati promene na difuzionoj magnetnoj rezonanci.[37] U prilog tome govore i rezultati studije koju su sproveli Yoshida i saradnici [56] da se asimptomatski defekti na difuzionoj magnetnoj rezonanci posle konvencionalne karotidne hirurgije javljaju sa visokom incidencijom od oko 21%, čime se ukazuje na značaj embolizacija tokom operacije. Kod kardiohirurńkih bolesnika broj embolizacija je značajno veći nego u karotidnoj hirurgiji te se smatra da embolizacije imaju veći udeo u nastanku postoperativnog kognitivnog poremećaja.[57] Ispitivanjem povezanosti broja mikroembolusa i nastanka neurokognitivnih poremećaja nekoliko dana i 3 meseca posle operacije karotidne arterije pokazano je odsustvo značajne pozitivne korelacije, sa naglaskom da je nastanak vińe od 10 mikroembolusa na početku disekcije karotidne arterije čeńće povezan sa smanjenjem skora bar jednog testa kognitivnih funkcija.[54, 58] Na nastanak postoperativnih kognitivnih disfunkcija utiče ne samo broj već i priroda mikroembolusa. Vazduńni mikroembolusi imaju manje ńtetan efekat na ishod nego čvrsti. Čvrsti embolusi najčeńće nastaju tokom disekcije karotidne arterije, 16 zatvaranja rane i prva četiri sata posle operacije, dok vazduńni embolusi nastaju tokom postavljanja ńanta i kleme na arteriju.[54] Rezultati dosadańnjih istraņivanja ukazuju da ne postoji značajna povezanost izmeĎu tehnike anestezije i incidencije postoperativnih kognitivnih disfunkcija.[39, 59] Kognitivni poremećaji tri meseca posle operacije se javljaju sa sličnom učestalońću posle malih (6,6%) i velikih (9,9%) nekardiohirurńkih procedura, ńto ukazuje da periproceduralni stres i individualna preosetljivost bolesnika [60] imaju veći uticaj na razvoj postoperativnog kognitivnog deficita od izbora tehnike anestezije i tipa hirurńke procedure. Kardiovaskularni faktori rizika nisu prediktori kognitivnih disfunkcija posle bilo koje procedure. Hirurńka intervencija indukuje ekspresiju proinflamatornih citokina vodeći do sistemskog odgovora ―akutne faze‖.[61] Kod bolesnika podvrgnutih kardiohirurńkim intervencijama pokazana je značajna povezanost izmeĎu inflamatornih markera, C-reaktivnog proteina (CRP) i interleukina-1 (IL-1) i smanjenja neurokognitivnih funkcija. Pokazano je da različiti lekovi utiču na razvoj postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Lekovi koji se dovode u vezu sa njihovim nastankom su prikazani u tabeli 1.[62] Tabela 1. Lekovi koji imaju ulogu u nastanku postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Lekovi povezani sa kognitivnim smanjenjem Opioidni analgetici morfin, meperidin Sedativi - hipnotici benzodijazepini, barbiturati Antihistaminici difenhidramin, hidroxizin, hlorfeniramin Nesteroidni antiinflamatorni lekovi naproxen, ibuprofen, indometacin Preuzeto i korigovano iz ref. [62]. U cilju poboljńanja dijagnoze i terapije postoperativnih kognitivnih disfunkcija, istraņivanja su usmerena na identifikovanje dijagnostičkih i prognostičkih biolońkih markera, koji bi mogli da ukaņu na teņinu i fazu kognitivnog poremećaja, da pomognu u stratifikaciji bolesnika koji će verovatno pozitivno da odgovore na primenjenu terapiju i pomognu u monitoringu efikasnosti primenjene terapije.[63] (Tabela 2) 17 Tabela 2. Biomarkeri postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Biomarkeri identifikovani u POKD, i biomarkeri zajednički za postoperativni delirijum (POD) i POKD. Boja slova označava tip markera: crveno - sa dopaminom povezani markeri, zeleno - za glikokortikoide vezani markeri, plavo - sa inflamacijom povezani markeri, crno - drugi. Preuzeto i korigovano iz ref. [63]. POKD, postoperativne kognitivne disfunkcije; POD, postoperativni delirijum; APOE, apolipoprotein E; CRP, C-reaktivni protein; NF-kappaB, nuklearni faktor (nuclear factor) kapa B; S100A8, S100 protein koji vezuje kalcijum (calcium binding protein) A8 (za mijeloid vezan protein-8, kalgranulin A); S100B, S100 protein koji vezuje kalcijum (calcium binding protein) B; TNF-α, faktor tumorske nekroze (tumor necrosis factor)-α; 6-SMT, 6- sulfatoxymelatonin; BDNF, Moņdani neurotrofični faktor (brain derived neurotrophic factor); AMPK, adenozin monofosfat-activirana protein kinaza; TLR4, toll-like receptor 4, IgM, imunoglobulin M; IL, interleukin. Procena kognitivnih poremećaja se prevashodno zasniva na kliničkoj proceni. Glavnu ulogu u dijagnostikovanju i proceni teņine neurokognitivnih poremećaja imaju neuropsiholońki testovi (ispitivanje). MeĎutim ti testovi su vrlo često sloņeni i dugotrajni, a kvalitet dobijenih rezultata testiranja je zavistan od adekvatne saradnje ispitanika. Smatralo se da su postoperativno nastale kognitivne disfunkcije tranzitornog i reverzibilnog karaktera zbog čega je i njihov značaj umanjivan. MeĎutim, ispitivanjem se dońlo do saznanja da postoperativne kognitivne disfunkcije značajno utiču na duņinu hospitalizacije, kvalitet ņivota, psihosocijalno funkcionisanje, sposobnost uključivanja u programe rehabilitacije kao i da su praćene dugoročnim smanjenjem neurokognitivnih funkcija. Publikovano je postojanje povezanosti izmeĎu postoperativnih kognitivnih disfunkcija i poremećaja u svakodnevnom funkcionisanju, prevremenog odlaska u penziju (sa radnih mesta) i zavisnosti od socijalno- 18 ekonomske pomoći posle otpusta iz bolnice.[64] U studiji koja je procenjivala neurokognitivne funkcije posle kardiohirurńkih procedura, Newman i sar.[45] su objavili da su postoperativne kognitivne disfunkcije na otpustu iz bolnice povezane sa smanjenjem kognitivnih funkcija 5 godina posle operacije, i sa mortalitetom [65] . Podaci iz literature govore o boljem kvalitetu ņivota bolesnika nakon hirurńke intervencije ukoliko se na vreme uoče kognitivni poremećaji, ukazuje se potreba za njihovim ranim dijagnostikovanjem, praćenjem i objektivnim sagledavanjem korińćenjem ne samo baterije psiholońkih testova već i pouzdanih biomarkera. Iz navedenih razloga poseban interes je pobudilo saznanje da pojedini klinički biomarkeri mogu da posluņe kao parametri koji odraņavaju stepen funkcionalnog integriteta sistema i struktura centralnog nervnog sistema (CNS) koje su uključene u proces vińe, kognitivne obrade informacija.[53] 1.3. Kopeptin 1.3.1. Sistemski odgovor na stres Stres je vińe nespecifičnih reakcija organizma na ńtetne faktore iz okruņenja. Ńtetni faktori iz okruņenja aktiviraju adaptacione mehanizme u organizmu kako bi se organizam zańtitio uspostavljanjem ravnoteņe sa sredinom. Svi faktori koji naruńavaju homeostazu predstavljaju stresore. Oni ispoljavaju agresivno dejstvo na organizam – stresorno dejstvo, a odgovor organizma se naziva stres-reakcijom. Stres-reakcija nastaje aktivacijom autonomnog nervnog sistema (ANS) i osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg (hypothalamo-pituitary-adrenal, HPA).[66] Reakcija je neuroendokrinog karaktera, tj. obuhvata kompleksne endokrine i autonomne reakcije (hemodinamske, metaboličke, inflamatorne i imunolońke) koje su različitog mehanizma i intenziteta zavisno od tipa i prirode stresora, od trajanja izloņenosti stresoru, starosti, pola i istovremeno prisutnih drugih bolesti, tj. od različitih genetskih i epigenatskih faktora. Aktivacija endokrinog sistema obuhvata oslobaĎanje kortikotropin- oslobaĎajućeg hormona (corticotropin-releasing hormone, CRH) i arginin vazopresina (AVP) iz paraventrikularnih jedara hipotalamusa. Arginin vazopresin i kortikotropin-oslobaĎajući hormon sinergistički stimulińu oslobaĎanje adrenokortikotropnog hormona (adrenocorticotropic hormone, ACTH) iz prednjeg reņnja hipofize, koji stimulińe koru nadbubreņne ņlezde da stvara i oslobaĎa kortizol (Slika 2). 19 Slika 2. „Stres― osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubreg. Modifikovano prema ref. [67]. Kortizol je klasični hormon stresa koji se oslobaĎa iz kore nadbubreņne ņlezde i koncentracija kortizola se moņe lako meriti. Koncentracija kortizola u serumu je proporcionalna stepenu stresa. Postoperativno, maksimalna koncentracija kortizola postiņe se neposredno posle operacije, tj. u vreme ekstubacije. Procena i interpretacija koncentracije kortizola kao pokazatelja stepena stresa zavisi od intaktne (očuvane) funkcije i prednjeg reņnja hipofize i nadbubreņne ņlezde. Za direktnu procenu stresa na nivou percepcije (tj. na nivou mozga) neophodno je merenje kortikotropin-oslobaĎajućeg hormona ili arginin vazopresina. 1.3.2. Arginin vazopresin Arginin vazopresin sistem ima ključnu ulogu u regulaciji individualnog endogenog odgovora na stres. Arginin vazopresin je po hemijskom sastavu polipeptid koji se sastoji iz 9 aminokiselina sa disulfidnom vezom izmeĎu dve cisteinske aminokiseline. Prekursorski peptid – preprovazopresin se sintetińe u supraoptičkim i paraventrikularnim jedrima hipotalamusa. Preprovazopresin (sastoji se iz 164 amino kiseline), se sastoji iz signalnog peptida, arginin vazopresina, neurofizina II i kopeptina (Slika 3). Provazopresin se stvara uklanjanjem signalnog peptida iz preprovazopresina i glikozilacijom u magnocelularnim neuronima u hipotalamusu. Prekursori vazopresina migriraju duņ nervnih aksona koji se zavrńavaju u zadnjem reņnju hipofize, tako da se arginin vazopresin zajedno sa neurofizinom II i kopeptinom skladińti u vezikulama zadnjeg reņnja hipofize (neurohipofiza). U manjoj 20 količini, arginin vazopresin se stvara i u drugim tkivima kao ńto su simpatičke ganglije, nadbubreņne ņlezde i testisi. U značajnoj količini, vazopresin se nalazi u trombocitima, zbog čega je koncentracija vazopresina 5-6 puta vińa u plazmi bogatoj trombocitima nego u plazmi bez trombocita. Eliminacija vazopresina se odvija hepatičkim i renalnim putem i smatra se da renalni klirens čini oko 50-70% njegovog ukupnog klirensa.[68] Arginin vazopresin se takoĎe metabolińe od strane nekoliko endotelnih i cirkulińućih endopeptidaza i aminopeptidaza. Slika 3. Preprovazopresin i kopeptin. Arginin vazopresin (AVP) i kopeptin potiču iz prekusora preprovazopresina (sastoji se iz 164 amino kiseline), koji se sastoji iz signalnog peptida, arginin vazopresina, neurofizina II i kopeptina. Kopeptin je C-terminalni deo provazopresina. Modifikovano prema ref. [68]. Arginin vazopresin se sekretuje pulzatilno, primarno u odgovoru na porast osmolalnosti u plazmi (hiperosmolalnost), nizak volumen plazme i/ili nizak krvni pritisak (npr. ortostatska hipotenzija). Minimalne promene osmolalnosti plazme (do 1%) mogu uzrokovati značajne promene koncentracije arginin vazopresina. Koncentracija vazopresina kod zdravih osoba je od 1 do 5 pg/mL. Pad krvnog pritiska za vińe od 20-30% dovodi do porasta sekrecije vazopresina za nekoliko puta u odnosu na onu koja produkuje maksimalni antidiuretski efekat.[69] Arginin vazopresin se takoĎe sekretuje u odgovoru na stres (npr. fizički stres, akutni infarkt miokarda, srčana insuficijencija, bol) i stanje inflamacije. Glikokortikoidi, direktnim efektom na hipotalamus i/ili neurohipofizu, slabe ili eliminińu sekreciju vazopresina. Arginin vazopresin ili antidiuretski hormon (ADH) ima centralnu ulogu u regulaciji osmotske i kardiovaskularne homeostaze. Periferna dejstva vazopresina se ostvaruju dejstvom na tri tipa receptora. Vazokonstriktorni i protombotični efekat je posredovan V1a receptorima (V1aR) smeńtenim u glatkim mińićnim ćelijama krvnih sudova u jetri i bubrezima (interlobularne 21 arterije, vasa recta descedens) kao i u intersticijalnim ćelijama medule gde stimulińu oslobaĎanje prostanglandina. Stimulacija V1aR uzrokuje vazokonstrikciju. V2 bubreņni receptori (V2R, smeńteni u ćelijama bubreņnih distalnih tubula i sabirnih kanalića) imaju značajnu ulogu u homeostazi vode (antidiuretski efekat) stimulacijom apsorpcije vode i stvaranjem cikličnog adenozin monofosfata (cAMP). Farmakolońka blokada V2R se koristi u terapiji hiponatrijemije i srčane insuficijencije. V1b (tzv. V3) receptori, su većim delom smeńteni u adenohipofizi, mozgu, pankreasu, miokardu i masnom tkivu, i uključeni su u sekreciju adrenokortikotropnog hormona iz prednjeg reņnja hipofize, neuromodulaciju, regulaciju temperature i pamćenja i sintezu i sekreciju insulina.[68] Efekat na sekreciju adrenokortikotropnog hormona je rezistentan na inhibitorni efekat glikokortikoida putem povratne sprege ukazujući na ukrńtenu povezanost arginin vazopresina i osovine hipotalamus- hipofiza-nadbubreg ńto ima značajnu ulogu u razvoju dijabetesa (tip II). Arginin vazopresin je uključen u glikogenolizu u jetri (V1aR) i sekreciju insulina i glukagona (V1bR).[70] Direktno stimulińe oslobaĎanje kortizola putem V1aR. Arginin vazopresin putem V1bR na hromafinim ćelijama adrenalne medule, stimulińe oslobaĎanje adrenalina koji doprinosi hiperglikmiji (stimulacijom glikogenolize u jetri). TakoĎe, arginin vazopresin stimulińe agregaciju trombocita i oslobaĎanje fon Vilebrandovog faktora (von Willebrand factor), P-selektina i faktora VIII.[71] Arginin vazopresin je nestabilan u izolovanoj plazmi i serumu (i kada se čuva na -20 °C),[72] ima veoma kratak polu-ņivot (16-20 min) i brz klirens. TakoĎe, vińe od 90% vazopresina je vezano za trombocite, zbog čega izmerena koncentracija u krvi zavisi od broja trombocita. Nepotpuno uklanjanje trombocita iz uzorka plazme ili produņeno čuvanje neprocesuiranog uzorka krvi moņe dovesti do rezultata laņno visokih vrednosti arginin vazopresina.[68, 73] Iz tih razloga arginin vazopresin nikada nije dostigao ńiru kliničku primenu i istraņivači su se koncentrisali na pronalaņenje stabilnijeg molekula koji odraņava koncentraciju vazopresina. Kao ńto je već rečeno, arginin vazopresin se sinergistički stvara i sekretuje u cirkulaciju u ekvimolarnom odnosu sa kopeptinom – koji predstavlja C-terminalni deo preprovazopresina (CT-proAVP). 1.3.3. Kopeptin Kopeptin (takoĎe poznat i kao AVP-vezani glikopeptid, CTproAVP ), je po prvi put opisan 1972.god. od strane Holwerda.[74] Predstavlja glikopeptid koji se sastoji iz 39 aminokiselina. 22 Zbog stoihometrijske sinteze sa arginin vazopresinom, kopeptin odraņava koncentraciju vazopresina u humanoj plazmi i serumu.[75] Postoji značajna korelacija koncentracije kopeptina i arginin vazopresina kod zdravih osoba (Spearmanov koeficijent r=0,74; 95% IP, 0,55-0,86; P<0,0001).[76] S obzirom da se kopeptin oslobaĎa iz hipotalamusa u ekvimolarnom odnosu sa hipotalamičkim hormonom stresa vazopresinom, sekrecija kopeptina je stimulisana ne samo promenama osmolalnosti u plazmi, promenom cirkulińućeg volumena krvi i krvnog pritiska, već i stresom i inflamatornim stanjima. Za razliku od arginin vazopresina, kopeptin je stabilniji u cirkulaciji, ima duņi poluņivot (duņi od 90 minuta) i lakńe se odreĎuje.[76, 77] Ex vivo je stabilan tokom bar sedam dana na sobnoj tempertauri i 14 dana na 4 °C.[76] Druge prednosti kopeptina obuhvataju sledeće: vreme inkubacije kopeptina je 20 minuta i rezultati su brzo dostupni, nije potrebna preanalitička obrada, potrebna je mala količina seruma ili plazme, visoko je senzitivan i moņe se lako odrediti sa nekoliko ručnih i automatskih testova.[68, 73] 1.3.4. Kopeptin u fiziološkim stanjima Zavisno od individualnog fiziolońkog stanja, koncentracija kopeptina, slično vazopresinu, moņe da varira. Pokazano je da je kod zdravih volontera medijana koncentracije kopeptina blago, ali značajno vińa kod muńkaraca (4,3 (0,4-44,3) pmol/L) u odnosu na ņene (3,2 (1,0- 14,8) pmol/L.[76] Razlika u koncentraciji kopeptina po polu nestaje u situacijama većeg stresa.[76, 78] Zabeleņeno je povećanje koncentracije kopeptina u stanju gladovanja i posle fizičke aktivnosti, i smanjenje koncentracije posle unosa vode.[76] TakoĎe, utvrĎeno je postojanje značajne povezanosti izmeĎu koncentracije kopeptina i glomerularne filtracije (eGFR) kod muńkaraca ali ne i ņena, kao i veličine leve pretkomore.[76, 79] Pokazano je da ne postoji značajna korelacija izmeĎu koncentracije kopeptina i starosti bolesnika.[76, 79] Kopeptin je dobro poznat hormon stresa i sluņi kao pokazatelj individulanog odgovora na stres.[78] Pouzdaniji je pokazatelj stepena stresa u poreĎenju sa kortizolom.[78] Katan i saradnici su pokazali da stres indukuje značajno veći porast kopeptina u poreĎenju sa kortizolom uz postojanje značajne korelacije koncentracije kortizola i kopeptina (r=0,46, P <0,001).[78] 1.3.5. Klinička primena kopeptina U poreĎenju sa kortizolom, promena koncentracije kopeptina blisko prati individualni odgovor na stres.[78] Postoji pozitivna udruņenost kopeptina sa teņinom i ishodom bolesti, 23 zbog čega je kopeptin predloņen i koristi se kao prognostički parametar u akutnim bolestima.[67, 76] Koncentracija kopeptina u plazmi je povezana sa mortalitetom u nekoliko akutnih oboljenja. Reakcija akutne faze u kritičnim bolestima se odlikuje naglim i masivnim oslobaĎanjem hormona stresa, uključujući adrenokortikotropni hormon i kortizol, kateholamine, vazopresin, glukagon i hormon rasta.[80] U akutnoj fazi kritičnih bolesti, taj odgovor odrņava efektivni cirkulińući volumen krvi i tkivnu oksigenaciju, i povećava stvaranje energije. Perzistentna sistemska inflamacija dovodi do tkivne hipoksije i ćelijskog ońtećenja uzrokujući disfunkciju i insuficijenciju vińe organskih sistema. U hroničnom stadijumu kritičnih oboljenja, hormonski profil se značajno menja i odlikuje se neadekvatno niskom koncentracijom vazopresina, početkom razvoja sick euthyroid syndrome i smanjenim odgovorom nadbubreņne ņlezde na adrenokortikotropni hormon, često uprkos hiperkortizolemiji. U sepsi, nastaje značajna aktivacija nekoliko endokrinih sistema, uključujući vazopresin osovinu, koji se vrlo brzo i iscrpe.[80] Smatra se da, kako je kopeptin pokazatelj nespecifičnog odgovora na stres, i s obzirom da različiti faktori dovode do porasta koncentracije kopeptina, kombinovana primena kopeptina i drugih biomarkera ima veći dijagnostički i prognostički značaj za klinički ishod različitih bolesti, nego upotreba samo kopeptina. Tačan mehanizam koji povezuje kopeptin i teņinu bolesti je nejasan, a mogući su sledeći mehanizmi osobaĎanja kopeptina u kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim bolestima:[81]  Prvo, kopeptin je deo endokrinog odgovora na stres kod akutnih i ņivotno ugroņavajućih oboljenja [67, 78, 82] (obuhvatajući infarkt miokarda i moņdani udar) i prema tome predstavlja brzi i neposredni marker individualnog odgovora na stres.[78, 82] Koncentracija kortizola u serumu je proporcionalna stepenu stresa, ukoliko je osovina hipotalamus-hipofiza-nadbubreg očuvana, odraņava individualni stepen stresa i predviĎa ishod u sepsi i pneumoniji.[83] Koncentracija kopeptina predstavlja suptilniji pokazatelj stepena stresa nego koncentracija kortizola.[78]  Drugo, usled aktivacije baroreceptora u karotidnom sinusu i aortnom luku, kopeptin se oslobaĎa kod bolesnika sa srčanom insuficijencijom i niskim srčanim minutnim volumenom. Hipervolemija i hiponatremija stimulińu oslobaĎanje kopeptina. 24  Treće, cerebralni edem, koji se razvija ubrzo posle početka fokalne cerebralne ishemije je glavni razlog za oslobaĎanje kopeptina, i razlog je ranog nastanka značajne nesposobnosti posle akutnog ishemijskog moņdanog udara. Kopeptin je koristan dijagnostički biomarker infarkta miokarda, [84, 85] srčane insuficijencije, [86] hiponatremije, [87] paraneoplastičnog sindroma [88] i diabetes insipidusa.[77] Dodatno, pokazano je da kopeptin predstavlja značajan prognostički biomarker, i da je koncentracija kopeptina u korelaciji sa teņinom i mortalitetom različitih bolesnih stanja (uključujući hroničnu opstruktivnu bolest pluća (HOBP), pneumoniju, sepsu, cirozu jetre, pankreatitis, traumatsku povredu glave, ńok različite etiologije, akutno plućno ońtećenje), [89-95] a posebno se naglańava uloga kopeptina u kardiovaskularnim [96-98] i cerebrovaskularnim bolestima.[81, 99, 100] Kopeptin poboljńava trijaņu u ambulantama hitnog prijema.[101] Koncentracija kopeptina u plazmi je značajno povińena kod bolesnika sa postoperativnim kognitivnim disfunkcijama i nezavistan je prediktor kognitivnih poremećaja posle kardiohirurńkih procedura.[102] TakoĎe, pokazano je da je kopeptin pouzdani marker u ranoj proceni i predikciji mortaliteta kod bolesnika sa ishemijskim ili hemoragijskim inzultom nakon operacije unutrańnje karotidne arterije.[103] 25 2. CILJ ISTRAŽIVANJA Formulisani su sledeći ciljevi istraņivanja: 1. Ispitati povezanost nivoa kopeptina merenog perioperativno i nastanka neurolońkog deficita i neurokognitivnih poremećaja neposredno posle operacije karotidne endrterektomije. 2. Ispitati povezanost nivoa kopeptina merenog perioperativno i ishoda hirurńkog lečenja bolesnika godinu dana posle operacije karotidne endrterektomije. 26 3. MATERIJAL I METOD 3.1. Ispitanici Istraņivanje je sprovedeno kao kohortna studija u Institutu za kardiovaskularne bolesti (IKVB) Dedinje nakon dobijanja odobrenja Etičkog komiteta IKVB Dedinje i Etičkog komiteta Medicinskog fakulteta u Beogradu. Istaņivanjem su bili obuhvaćeni bolesnici podvrgnuti elektivnoj endarterektomiji unutrańnje karotidne arterije. Statistički je bilo procenjeno da je za validno statističko zaključivanje za nivo poverenja od 95% i statističku moć od 80% u istraņivanje potrebno uključiti najmanje 96 bolesnika, a na osnovu podataka iz literature, da je incidencija postoperativnih kognitivnih disfunkcija oko 25% posle operacije karotidne endarterektomije. Studija je sprovedena tokom petomesečnog perioda 2013. god. kada je u ispitivanje uključeno prvih 77 bolesnika ali je iz tehničkih razloga prekinuta i nastavljena joń tokom dva meseca 2015. godine, odnosno do uključivanja u studiju ukupno 98 bolesnika kako je bilo planirano. Svi bolesnici su bili upoznati sa studijom i pristali su da učestvuju u ispitivanju. Kriterijumi za isključivanje iz studije su prikazani u tabeli 3. Tabela 3. Kriterijumi za isključivanje bolesnika iz studije Kriterijumi za iskljuĉivanje bolesnika iz studije Akutni koronarni sindrom Prisustvo ishemije miokarda na testu operećenja Dekompenzovana srčana insuficijencija Stenoza aortnog uńća (SOAS) Ejekciona frakcija leve komore < 40% Bubreņna disfunkcija (serumski kreatinin >1,4 mg/dL) Terapija kortikosteroidima Nepristajanje za učestvovanje u studiji 27 3.2. Anesteziološki i hirurški postupci Pre operacije, kod svih bolesnika su uraĎena rutinska klinička ispitivanja, uključujući detaljnu istoriju bolesti, fizikalni pregled, osnovne biohemijske analize i kompletnu krvnu sliku, 12- kanalni EKG i radiografiju srca i pluća. Indikacije za operaciju donosio je konzilijum vaskularnih hirurga u skladu sa vaņećim preporukama a nakon učinjene duplex- ultrasonografije magistralnih arterija vrata, odnosno MSCT angiografije. 3.2.1. Anesteziološki postupak Svi bolesnici su bili premedicirani intramuskularnom primenom midazolama 5 mg, morfina 4 mg i atropina 0,5 mg 30 min pre uvoda u opńtu anesteziju. Kod svih bolesnika primenjena je opńta anestezija. Izbor tehnike anestezije za svakog bolesnika (opńta intravenska ili inhalaciona) se zasnivao na preferenciji i afinitetu ordinirajućeg anesteziologa. Uvod u anesteziju sproveden je, nakon preoksigenacije u trajanju od 3 minuta, intravenskom primenom fentanila (1 - 3 µg/kg) i hipnotičkih doza propofola (0,5 - 2,0 mg/kg). Po nastanku hipnoze, primenjena je intubaciona doza nedepolarińućeg mińićnog relaksanta srednje dugog delovanja, rokuronijuma u dozi od 0,6 - 1,0 mg/kg a disajni put je obezbeĎen endotrahealnom intubacijom. Opńta anestezija je odrņavana potentnim inhalacionim anestetikom sevofluranom ili intravenskim (IV) anestetikom propofolom u kontinuiranoj intravenskoj infuziji zavisno od ličnog izbora ordinirajućeg anesteziologa, dozom kojom su vrednosti entropije (state entropy - SE) odrņavane u opsegu od 40 do 60. Tokom anestezije ventilacija je bila kontrolisana intermitentnim pozitivnim pritiskom sa disajnim volumenom od 6 - 8 ml/kg (meńavina kiseonik/vazduh 50%/50%) uz odrņavanje koncentracije ugljen-dioksida u izdahnutom gasu u granicama normokapnije podeńavanjem disajne frekvencije. U slučaju hemodinamske nestabilnosti primenjivani su vazoaktivni lekovi (atropin, efedrin, fenilefrin, nitroglicerin, natrijum nitroprusid, urapidil, metoprolol). Hipotenzija je definisana 28 kao sistolni arterijski pritisak niņi od 90 mmHg ili smanjenje sistolnog arterijskog pritiska za 20% i vińe od uobičajenih preoperativnih vrednosti merenih tokom prethodnih 10 dana. Hipotenzija je lečena smanjenjem end-tidal koncentracije sevoflurana ili doze propofola ukoliko je vrednost SE bila niņa od 50. Ukoliko hipotenzija nije korigovana smanjenjem dubine anestezije, apliciran je bolus efedrina IV (10 + 10 mg) i/ili bolus fenilefrina IV (100 mcg). Hipertenzija je definisana kao sistolni arterijski pritisak vińi od 160 mmHg ili za 20% vińi od uobičajenih preoperativnih vrednosti. Hipertenzija je lečena povećanjem end-tidal koncentracije sevoflurana ili doze propofola i bolusom fentanila. Ukoliko hipertenzija nije korigovana povećanjem dubine anestezije, ordiniran je urapidil IV (u ponavljanim bolus dozama 10 - 25 mg) ili kontinuirana IV infuzija nitroglicerina (početna doza 5 μg/min, uz povećanje brzine infuzije do postizanja efekta, odnosno maksimalne doze 400 μg/min) ili natrijum nitroprusida (početna doza 0,2 μg/kg/min, uz povećanje doze do postizanja efekta - do maksimalne doze 5 μg/kg/min). Bradikardija je definisana kao pad srčane frekvencije ispod 45 udara/min i lečena je atropinom u pojedinačnoj dozi od 0,5 do 1 mg, do ukupno 3 mg. Tahikardija je definisana kao porast srčane frekvencije iznad 90 udara/min i lečena je primenom metoprolola u pojedinačnoj dozi 2,5 do 5 mg, ukupno 15 mg. 3.2.2. Monitoring Tokom anestezije kod svih bolesnika je korińćen monitoring kardiovaskularnog sistema (petokanalni EKG, direktno – invazivno merenje arterijskog krvnog pritiska preko intraarterijske kanile), monitoring diureze i monitoring respiratornog sistema (ostvareni disajni volumen, minutna ventilacija, maksimalni inspiratorni i prosečni pritisak u disajnim putevima, koncentracija kiseonika, i sevoflurana u udahnutom i izdahnutom gasu, kao i koncentracija ugljen-dioksida u izdahnutom gasu (kapnometrija) i pulsna oksimetrija za praćenje saturacije hemoglobina kiseonikom periferne krvi). Gasne analize arterijske krvi sprovoĎene su pre i nakon uvoda u anesteziju. Dubina anestezije praćena je entropijom. Monitoring cerebralne funkcije tokom opńte anestezije vrńen je merenjem cerebralne oksimetrije čije su vrednosti odrņavane u opsegu od 80% preoperativnih vrednosti. Tokom klemovanja unutrańnje karotidne arterije, arterijski krvni pritisak je odrņavan u intervalu normalnih preoperativnih vrednosti i 20% iznad tih vrednosti, primenom vazoaktivnih lekova. 29 Bolesnici su ekstubirani u operacionoj sali ili u jedinici intenzivnog lečenja (JIL) nakon ńto su bili ispunjeni anesteziolońki kriterijumi za ekstubaciju i ukoliko nije bilo neurolońkog deficita. Pre ekstubacije rezidualni neuromińićni blok uklanjan je antiholinesteraznim lekom - neostigminom u dozi 2,5 mg u kombinaciji sa atropinom 1 mg IV. 3.2.3. Hirurška tehnika Kod svih bolesnika uključenih u istraņivanje učinjena je everziona karotidna endarterektomija na standardni način od strane iskusnog vaskularnog hirurga. Primena ńanta tokom klemovanja unutrańnje karotidne arterije bila je bazirana na proceni i odluci hirurga tokom operacije. Heparin u dozi od 5000 ij je primenjen 3 minuta pre klemovanja karotidne arterije. Morfologija plaka je evaluirana inspekcijom i histolońkom analizom. Plakovi su bili klasifikovani prema sastavu na: lipidni, meńoviti ulcerisani i kalcifikovani morfolońki tip plaka. 3.3. Postoperativni postupci Po zavrńetku operacije, bolesnici su transportovani u jedinicu intenzivnog lečenja, gde je nastavljena opservacija do jutra sledećeg postoperativnog dana. Neurolońki status je bio procenjen od strane ordinirajućeg anesteziologa pre i posle operacije. Postoperativna analgezija se odrņavala primenom morfina u dozi od 0,0625 mg/kg, odnosno 2-4 mg, meperidina 25-50 mg IV ili primenom terapijske doze nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAIL; acetaminofen 1 g ili ketorolak 30 mg IV). Analgetska terapija je ordinirana na zahtev bolesnika ili ako je ocena bola procenjena primenom numeričke skale za ocenu bola (numerical rating scale, NRS) bila veća od 3. Preoperativna hronična terapija je bila nastavljena istog dana posle operacije (beta blokatori, statini, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatori Ca kanala). Antiagregaciona terapija je bila nastavljena dan posle operacije. Antikoagulantna terapija sa niskomolekularnim heparinom (low molecular weight heparins, LMWH) ordinirana je istog ili prvog postoperativnog dana zavisno od procene i odluke hirurga koji je operisao bolesnika. Bolesnici sa uobičajenim postoperativnim tokom su otpuńteni kući 48 - 72 h posle operacije i dalje klinički i ultrasonografski praćeni ambulantno. 30 3.4. Ispitivani parametri Pre operacije beleņene su demografske i kliničke karakteristike bolesnika: broj istorije bolesti, identifikacioni inicijali, broj telefona, starost, pol, nivo edukacije, telesna teņina i visina, istorija ishemijskog oboljenja srca, periferne arterijske okluzivne bolesti i hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP), preoperativna kardiolońka, pulmolońka i sedativna terapija. Zabeleņeni su faktori rizika za aterosklerozu: nasleĎe, puńenje, hiperlipidemija, hipertenzija i ńećerna bolest (dijabetes melitus). Hipertenzija je bila definisana kao arterijski krvni pritisak (KP) vińi od 140/90 mmHg ili upotreba antihipertenzivne terapije. Dijabetes melitus je definisan kao nivo glukoze u plazmi natańte ˃126 mg/dL (6,93 mmol/L) ili antiglikemijska terapija. Hiperlipoproteinemija je bila definisana kao poslednji put izmeren nivo lipoproteina niske gustine vińi od 100 mg/dl (2,6 mmol/L) ili tekuća terapija. Koronarna arterijska bolest je definisana kao bolest dijagnostikovana od strane kardiologa. Periferna arterijska okluzivna bolest je definisana na osnovu istorije bolesti o lečenju ili dijagnozi bolesti ilijačnih ili arterija donjih ekstremiteta, ili anamnestičkih podataka o klaudikacionim tegobama ili ishemiji ekstremiteta. Dokumentovani su podaci o osnovnoj bolesti (da li je bolest simptomatska ili asimptomatska), vrsti simptoma, stepenu stenoze operisane i suprotne unutrańnje karotidne arterije, prisustvu okluzije i prethodno operisane suprotne karotidne arterije. U toku operacije beleņeni su: vrsta anestezije (inhalaciona ili intravenska), strana operisane karotidne arterije, duņina operacije, duņina klemovanja karotidne arterije, tip aterosklerotskog plaka, intraoperativna medikamentozna terapija (primena i doze vazopresornih/inotropnih lekova i vazodilatatornih lekova) i potreba za intraluminalnim ńantom. Pratili smo učestalost hipotenzije kod svih bolesnika, definisanu kao sistolni krvni pritisak niņi od 90 mmHg ili pad sistolnog krvnog pritiska za vińe od 20% u odnosu na preanestetičke vrednosti. TakoĎe smo pratili i učestalost hipertenzivnih epizoda, definisanih kao sistolni krvni pritisak vińi od 160 mmHg ili porast sistolnog krvnog pritiska za 20% vińe od preanestetičkih vrednosti, koje su lečene od strane anesteziologa. Evidentirali smo eventualne poremećaje srčanog ritma (supraventrikularni, ventrikularni i poremećaji sprovoĎenja) i intraoperativne respiratorne komplikacije. 31 Posle operacije beleņni su vrsta, doza i vreme davanja analgetske i sedativne terapije, kao i vrsta, doza i vreme davanja antihipertenzivne terapije. Postoperativno 6, 12 i 24 h posle operacije, vrńena je procena inzenziteta bola primenom numeričke skale (verbal rating scale, VRS). Bolesnici su bili instruisani da na numeričkoj skali izaberu broj od 0 do 10 koji na najbolji način opisuje njihov trenutni bol tako da 0 označava odsustvo bola, a 10 „najjači mogući bol―. Pojava neņeljenih dogaĎaja praćena je tokom celokupnog trajanja bolničkog lečenja. 3.4.1. Određivanje biohemijskih i imunoloških markera Prvi uzorak krvi (Uzorak I, T1 vremenski momenat) za analize je bio uzet iz prekubitalne vene 12 - 18 h pre planirane operacije. Drugi i treći uzorak (uzorak II i III, T2 i T3 vremenski momenat) su bili dobijeni iz radijalne arterije intraoperativno u momentu IV primene heparina pre klemovanja unutrańnje karotidne arterije i 3 h kasnije (posle operacije). Unutar 30 minuta od dobijanja uzoraka krvi, uzorci su bili centrifugirani (3000 obrtaja tokom 20 minuta) i serum je zamrzavan i čuvan na -70°C za kasniju analizu. Koncentracija kopeptina merena je iz uzoraka krvi dobijenih preoperativno, intraoperativno i postoperativno. U serumu, nivo kopeptina je meren upotrebom komercijalno dostupnog krypton-emission time resolving testa (BRAHMS, Berlin/Henningsdorf, Germany) sa donjim limitom detekcije od 4,8 pmol/L. Funkcionalna osetljivost testa (najniņa vrednost sa koeficijentom varijacije 20%) bila je 12 pmol/L i dozvoljavala je preciznost merenja kopeptina u opsegu od 4,8 do 2000 pmol/L. Koncentracija interleukina-6 u serumu (IL-6) je odreĎivana 12 - 18 h preoperativno (T1) i 3 h posle operacije (T3) primenom elektrohemijskog hemiluminescentnog imuno testa (Access 2, Beckman Coulter Inc, and California). Koncentracija visoko osetljivog C-reaktivnog proteina u serumu (high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP) odreĎivana je 12 - 18 h preoperativno (T1) i 3 h posle operacije (T3). Korińćena je metoda imunoturbidimetrijskog odreĎivanja nivoa hsCRP-a u serumu. Koncentracija kortizola i moņdanog natriuretskog peptida (brain natriuretic peptide, BNP) odreĎivana je 12 - 18 h preoperativno (T1) i 3 h posle operacije (T3) (Access 2, Beckman Coulter Inc, and California). Nivo kortizola u serumu je odreĎivan 32 hemiluminescentnim imuno odreĎivanjem na mikro česticama. BNP je odreĎivan dvostepenim imunoenzimskim testom (sendvič). Hematolońki parametri su odreĎivani na automatskom hematolońkom Coulter HMX brojaču (Beckman Coulter Electronics, Fullerton, CA, USA) a biohemijski testovi na Synchron DxC600 autoanalizatoru (Beckman Coulter Electronics, Fullerton, CA, USA). 3.4.2. Ispitivanje neurokognitivnih funkcija Neurokognitivne funkcije su evaluirane kod svih bolesnika dan pre operacije i prvog postoperativnog dana, primenom baterije neuropsihometrijskih testova (NPMT), izabranih da reprezentuju ńirok opseg kognitivnih funkcija unutar različitih domena: verbalnu i vizuelnu memoriju, paņnju i koncentraciju, i egzekutivne izvrńne funkcije:[46, 104, 105]  Za procenu verbalnog učenja i pamćenja korińćen je Rejov test verbalnog učenja (The Verbal Learning Test, VLT): ispitaniku je pročitan spisak od 15 reči brzinom 1 reč u sekundi, i beleņen broj ukupno ponovljenih reči posle tri probe i broj reči koje je ispitanik mogao uspeńno da ponovi posle 20 minuta. Prvom fazom testa procenjuje se kapacitet neposrednog pamćenja i učenja, a u drugoj slobodnog prisećanja i dugoročne memorije, odnosno evokacije (kodiranje informacija u dugoročnoj memoriji; hipokampalna funkcija).  Controlled Oral Word Association Test (COWA) je korińćen za testiranje verbalne fluentnosti, čime se ispituje funkcija dominantne (leve) hemisfere. Test se sprovodio u tri studije u kojima bolesnik tokom 1 minuta je trebalo da nabroji ńto veći broj reči, tako da nazivi reči počinju na slovo: S, K i L ili A, F i S. Rezultat je zbir svih nabrojanih reči iz sve tri studije.  Za procenu vizelne memorije, i procenu funkcije pre svega nedominantne (desne hemisfere) - korińćeno je kopiranje sloņene figure - Rej Osteritova složena figura, RCF i beleņen je broj uspeńno interpretiranih tačaka. Za model je bilo obezbeĎeno najmanje 2,5 minuta a najvińe 5 minuta.  Copy Ray - Crtanje po sećanju sloņene figure nakon 20 minuta posle kopiranja. Po zavrńetku prvog dela testa kada se bolesniku daje crteņ slobodne figure za kopiranje, daje se nalog da zapamti kako izgleda crteņ jer će ga potom crtati po sećanju. 33  Za procenu paņnje, vizuomotorne koordinacije, brzine obrade podataka i koncentracije korińćen je test trasiranja tragova forma A i B (Trail Making Test A i B, TMT): mereno je vreme potrebno da se zavrńi zadatak (dva vremena A i B) i beleņen broj greńaka. TMT A testom se meri jednostavno konceptualno praćenje, a TMT B testom sloņeno konceptualno praćenje, produņena paņnja i raspodela paņnje.  Testom Digit symbol substitution test (DSST, ńifra - subtest izmenjene klasične Wekslerove skale inteligencije) - najosetljiviji subtest na moņdano ońtećenje - beleņen je ukupan rezultat uspeńno upisanih znakova. Test se sastoji od slaganja cifara i simbola, gde jednoj cifri uvek odgovara isti simbol – u testu je neophodno da bolesnik posle kraćeg veņbanja, za 90 sekundi označi odgovarajuće simbole na osnovu ključa gde svakoj cifri odgovara po jedan besmisleni simbol). Ovim testom se procenjuje manuelna spretnost, razumevanje, tj. psihomotorna brzina, produņena paņnja i raspodela paņnje, vid i vizuomotorna kordinacija. Kako je paņnja od velikog uticaja u ovom testu, skorovi su niski nezavisno od mesta lezije. Bolesnici sa levostranim lezijama rade uglavnom sporije ali tačno.  Za procenu egzekutivnih, izvrńnih sposobnosti i selektivne paņnje korińćen je strup test - subtest interferiranja i identifikovanja boje i reči (The Stroop Colour-Word Test, 1, 2 i 3). Strup test meri sposobnost promene perceptivnih setova, odnosno prisustva ili odsustva kognitivne inertnosti u zadacima gde se uslovi menjaju, provocirajući uobičajeni odgovor nasuprot neuobičajenom. Test zahteva očuvanu sposobnost promene koncepta. U delu 1 ovog testa, bolesnik je čitao glasno 10 imena boja koje su odńtampane u crnoj boji; u delu 2 bolesnik je imenovao boje u kojima su odńtampane 10 reči zanemarujući verbalni sadrņaj (npr. kojom bojom je odńtampana reč „plavo― ńto je neka druga boja, a ne plava, dakle zelena, ņuta ili crvena), i u delu 3 bolesnik je imenovao boje 10 kvadratića. Beleņeno je vreme potrebno za svaki zadatak (tri vremena). Testove neurokognitivnih funkcija je sprovodio jedan od tri obučena pomoćna istraņivača, a testovi su tumačeni uz pomoć neurologa i neuropsihologa. Isti istraņivač je sprovodio testiranje pre i posle operacije kod istog bolesnika. Za evaluaciju eventualno prisutnih kognitivnih poremećaja 12 varijabli je anlizirano. Postojanje postoperativnih kognitivnih disfunkcija je definisano kao procenat smanjenja 34 postoperativnog skora za datu varijablu vińe od 20% (tj. postoperativni skor – preoperativni skor/preoperativni skor ˃20%) u vińe od 20% (3 i vińe) ispitivanih varijabli. 3.4.3. Ispitivanje intrahospitalnih postoperativnih komplikacija Praćene su postoperativne komplikacije tokom hospitalizacije: kardiovaskularne, respiratorne, neurolońke, gastrointestinalne i renalne, kao i pojava infekcije u postoperativnom periodu. Kao primarna mera ishoda hirurškog lečenja karotidne bolesti praćen je intrahospitalni neurolońki deficit, koji je klasifikovan kao tranzitorni ishemijski atak ili moņdani udar, zavisno od toga da li fokalni neurolońki ispad traje kraće ili duņe od 2 h, infarkt miokarda i smrtni ishod. Smrtni ishod neurolońkog porekla je definisan kao smrtni ishod sekundarno na tranzitorni ishemijski atak ili moņdani udar. Smrtni ishod srčanog porekla je definisan kao smrtni ishod sekundarno na infarkt miokarda, poremećaje srčanog ritma ili srčanu insuficijenciju. Nefatalni infarkt miokarda je definisan kliničkim, elektrokardiografskim i/ili ehokardiografskim znacima i simptomima koji ukazuju na ishemiju miokarda, sa tipičnim porastom troponina T do 0,003 ng/mL. Hitna hirurńka revaskularizacija je definisana kao perkutana koronarna angioplastika ili hirurńka revaskularizacija zbog odrņavane ishemije miokarda i hemodinamske nestabilnosti uprkos optimalne medikmentozne terapije. Drugi neželjeni događaji vezani za hirurńku intervenciju definińu se kao lezija kranijalnih nerava, krvarenje na mestu rekonstruisanog krvnog suda (hematom koji je hirurńki zbrinjavan) i infekcija rane. 3.4.3. Praćenje tokom vremena Ńest meseci nakon operacije, bolesnicima su uraĎeni testovi neurokognitivnih funkcija. 35 Nakon godinu dana od operacije, bolesnici su kontaktirani telefonom. Telefonski intervju je bio baziran na upitniku koji sadrņi kontakt podatke o bolesniku, podatke za prisustvo bilo kog velikog neņeljenog dogaĎaja: neurolońkog (tranzitorni ishemijski atak, moņdani udar), kardiolońkog (infarkt miokarda, hitna koronarna revaskularizacija), nastanak restenoze unutrańnje karotidne arterije 50% i vińe, ili nastanak smrtnog ishoda (kardiolońki uzrok, uzrokovan moņdanim udarom, drugi uzroci). Telefonski intervju je sproveo ispitivač koji nije bio upoznat sa istorijom bolesti i ciljem studije. Ordinirajući doktori nisu imali uvid u laboratorijske analize. 3.5. Statistiĉka analiza Za ispitivanje saglasnosti uzoračkih raspodela sa normalnom raspodelom, korińćeni su grafici: Normal Q-Q Plot i Histogram, kao i testovi: Kolmogorov-Smirnov i Shapiro-Wilk. Za opis parametara od značaja a u zavisnosti od njihove prirode, korińćene su mere deskriptivne statistike: frekvence, procenti, srednja vrednost (prosek) i standardna devijacija (SD) za podatke koji imaju normalnu raspodelu, medijana (50. percentil) i raspon (25. i 75. percentil) za podatke koji nemaju normalnu raspodelu. Za testiranje značajnosti razlika izmeĎu ponovljenih merenja parametara od značaja korińćen je t-test za vezane uzorke za normalno distrubuirane varijable i Wilcoxonova statistika rangova za parametre koji nemaju normalnu distribuciju. Komparativnom statistikom praćeno je postojanje razlika izmeĎu definisanih grupa (npr. različit tip anestezije). Za parametarske veličine korińćen je Studentov t-test za nezavisne uzorke (Independent Samples t test), a za neparametarske veličine korińćeni su hi-kvadrat test i Mann-Whitney U test. Kako bismo utvrdili povezanost izmeĎu varijabli od značaja korińćene su Pearson-ova and Spearman-ova Rho korelaciona analiza. Statistička analiza je izvedena za sve ciljeve odvojeno. Za poreĎenje kategorijskih promenljivih korińćen je Chi kvadrat test a za neprekidne varijable koje nemaju normalno raspodelu, Mann-Whitney U test. Univarijantna i multivarijantna logistička regresiona analiza su korińćene za otkrivanje prediktora kognitivnih disfunkcija, ranih postoperativnih (neurolońkih i neneurolońkih) komplikacija i komplikacija tokom praćenja posle godinu dana. 36 Linearnom regresionom analizom procenjen je uticaj perioperativnih parametara od značaja na koncentraciju kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima (preoperativno, intraoperativno, postoperativno). Diskiminatorna vrednost kopeptina je bila procenjena povrńinom ispod receiver operating characteristic (ROC) krive (AUC). Za statističku analizu podataka korińćen je SPSS softverski paket (Statistical Package for Social Sciences, IBM ® SPSS ®version 22.0). Za nivo statističke značajnosti korińćena je vrednost α=0,05. 37 4. REZULTATI 4.1. Opis bolesnika 4.1.1. Demografski podaci, faktori rizika i pridružene bolesti U ispitivanje je uključeno ukupno 98 bolesnika prosečne starosti 66,0 ± 6,8 godina podvrgnutih operaciji unutrańnje karotidne arterije u Institutu za kardiovaskularne bolesti Dedinje. Bilo je 59 (60,2%) bolesnika muńkog pola i 39 (39,8%) bolesnika ņenskog pola. Od ukupnog broja bolesnika, 27 (27,6%) bolesnika su imali dijabetes, i 23 (23,5%) bolesnika su imali perifernu arterijsku okluzivnu bolest. Tabela 4 prikazuje demografske podatke, faktore rizika za aterosklerozu, prateće bolesti i zastupljenost preoperativne medikamentozne terapije ispitanika. Tabela 4. Demografski podaci, faktori rizika za aterosklerozu, pridruņene bolesti i zastupljenost preoperativne medikamentozne terapije. Varijable N = 98 Varijable N = 98 Godine (god ± SD) 66,0 ± 6,8 Ishemijska bolest srca 21 (21,4) Pol (muńki) 59 (60,2) PAOB 23 (23,5) ITM (kg/m 2 ) 27,3 ± 9,6 HOBP 4 (4,1) Godine ńkolovanja (god.) 11,8 ± 2,8 Beta-blokatori 54 (55,1) Arterijska hipertenzija 94 (95,9) ACE-inhibitori 74 (75,5) Hiperlipidemija 86 (87,8) Blokatori Ca kanala 15 (15,3) Dijabetes melitus 27 (27,6) Diuretici 5 (5,1) Hereditet 52 (53,1) Sedativi 17 (17,3) Puńenje cigareta 58 (59,2) ITM, indeks telesne mase; PAOB, periferna arterijska okluzivna bolest; HOBP, hronična opstruktivna bolest pluća; ACE, angiotenzin konvertujući enzim. Podaci su prikazani kao mean ± SD i brojevi (procenti). 38 4.1.2. Simptomi preoperativne cerebralne ishemije i nalaz na karotidnim arterijama Od ukupnog broja ispitanika, kod 41 (41,8%) bolesnika je dijagnostikovana simptomatska karotidna bolest na prijemu, a 64 (65,3%) bolesnika su imali pozitivne znake na ishemiju na preoperativnom CT endokranijuma (Tabela 5). Tabela 5. Ishemijski simptomi pre prijema. Simptomi N = 98 % Simptomatska bolest 41 41,8 CT pozitivan na ishemiju 64 65,3 Prethodni moņdani udar 24 23,5 Prethodni tranzitorni ishemijski atak 14 14,3 Amauroza 3 3,1 CT, kompijuterizovana tomografija endokranijuma. Podaci su prikazani kao brojevi i procenti. Prosečna stenoza operisane unutrańnje karotidne arterije (arteria carotis interna, ACI) bila je 80,8 ± 11,3%, a stenoza suprotne unutrańnje karotidne arterije 45,2 ± 28,2%. Okluzija suprotne unutrańnje karotidne arterije je dijagnostikovana kod 9 (9,2%) bolesnikа. Zastupljenost operacije desne i leve karotidne arterije je bila podjednaka (desnostrana karotidna endarterektomija kod 44 (44,9%) bolesnika, P=0,312). 4.1.3. Intraoperativne karakteristike ispitivane grupe bolesnika Kod 26 (26,5%) ispitanika vizuelno i histopatolońkom analizom je registrovan fibrolipidni plak. Fibrokalcifikovani plak je detektovan kod 43 bolesnika (43,9%), dok je ulcerisan plak registrovan kod 29 (29,6%) bolesnika. Osnovni intraoperativni podaci su prikazani u tabeli 6. Medijana trajanja klemovanja unutrańnje karotidne arterije je bila 14 minuta (interkvartilni raspon 25.-75 percentila 11-16 minuta). (Tabela 6). 39 Tabela 6. Intraoperativni podaci. Karakteristika Mean ± SD, n (%) Trajanje kleme (min) 13,9 ± 4,6 Trajanje operacije (min) 90,6 ± 17,5 Duņina hospitalizacije (dani) 3,3 ± 1,2 Ekstubacija u operacionoj sali, n (%) 87 (88,7) Sevofluran, n (%) 53 (54,1) Podaci su prikazani kao mean ± SD i brojevi (procenti). Kod 53 (54,1%) bolesnika, anestezija je odrņavana sevofluranom, dok je kod 45 (45,9%) bolesnika odrņavana propofolom. Chi kvadrat testom je utvrĎeno da su obe vrste anestezije (inhalaciona i intravenska) podjednako primenjivane (P=0,419). Medikamentozna terapija primenjena tokom operacije je prikazana u tabeli 7. Intraoperativna hipotenzija je zabeleņena kod 46 (46,9%) bolesnika, a hipertenzija kod 76 (77,6%) bolesnika. Fenilefrin je primenjen kod 37 (37,8%) bolesnika, a urapidil kod 70 (71,4%) bolesnika tokom operacije. Tabela 7. Medikamentozna terapija primenjena tokom operacije. Parametar N=98 Fenilefrin, n (%) 37 (37,8 ) Doza fenilefrina, (mcg) 100 (100-300) Efedrin, n (%) 21 (21,4) Doza efedrina, (mg) 5 (5-10) Urapidil, n (%) 70 (71,4) Doza urapidila, (mg) 30 (25-50) Podaci su prikazani kao brojevi (procenti) i medijana (interkvartilni raspon 25.-75. percentila). 4.1.4. Postoperativno praćenje Postoperativna ocena intenziteta bola primenom verbalne skale je prikazana u tabeli 8. 40 Tabela 8. Postoperativna ocena intenziteta bola. Vreme procene bola Ocena bola 6 h posle operacije 1,2 ± 0,4 12 h posle operacije 1,6 ± 0,9a 24 h posle operacije 1,1 ± 0,4b a p<0,001 poredeći intenzitet bola 12 h posle operacije i 6 h posle operacije. b p<0,001 poredeći intenzitet bola 12 h posle operacije i 24 h posle operacije. Podaci su prikazani kao mean ± SD. U tabeli 9 su prikazane intrahospitalne postoperativne komplikacije (centralni neurolońki deficit, infarkt miokarda i smrtni ishod) i drugi neņeljeni dogaĎaji, kao ńto su krvarenje u regionu rekonstruisanog krvnog suda, lezije kranijalnih nerava, infekcije, plućne komplikacije i postoperativne kognitivne disfunkcije. Tabela 9. Učestalost postoperativnih komplikacija tokom hospitalizacije. Komplikacije N (%) Neurolońke komplikacije 4 (4,1) Moņdani udar 2 (2,0) Tranzitorni ishemijski atak 2 (2,0) Smrtnost - neurolońki uzrok 1 (1,0) Rane postoperativne kognitivne disfunkcije 27 (27,6) Drugi neņeljeni dogaĎaji 5 (5,1) Podaci su prikazani kao brojevi (procenti). Kod ukupno 4 (4,1%) bolesnika je postoperativno registrovan centralni neurolońki deficit (kod dva bolesnika postoperativni CT endokranijuma je bio pozitivan na ishemiju i kod dva bolesnika nije bilo znakova ishemije na CT endokranijuma). Jedan od dva bolesnika kod kojih je postoperativni CT endokranijuma bio pozitivan na ishemiju, imao je neurolońko pogorńanje tokom hospitalizacije koje se zavrńilo letalnim ishodom (mRS=0), dok je kod drugog bolesnika nalaz bio u poboljńanju (mRS=3 – bolji nego pre reoperacije kada je mRS bio 5). Bolesnici, kod kojih je postoperativno registrovan tranzitorni ishemijski atak (CT endokranijuma negativan na ishemiju), su se potpuno neurolońki oporavili do otpusta iz bolnice (mRS=0). 41 Kod 5 (5,1%) bolesnika su postoperativno registrovane komplikacije nevezane za centralni neurolońki dogaĎaj: kod 3 (3,1%) bolesnika – krvarenje na mestu rekonstruisanog krvnog suda koje je hirurńki zbrinuto i kod 2 (2%) ispitanika – lezija kranijalnog nerva (ramus marginalis mandibulae nervi facialis i nervus hypoglossus). Ni kod jednog bolesnika tokom intrahospitalnog perioda nije zabeleņen infarkt miokarda, infekcija rane, i plućne komplikacije. Rane postoperativne kognitivne disfunkcije prvog postoperativnog dana su zabeleņene kod 27 (27,6 %) bolesnika. Rezultati testova neurokognitivnih funkcija prvog postoperativnog dana i tokom praćenja posle 6 meseci su prikazani u tabeli 10. Tabela 10. Rezultati testova neurokognitivnih funkcija. Preoperativno 1. postoperativni dan Praćenje, 6 meseci VLT 16,8 ± 4,4 17,7 ± 5,6 17,2 ± 5,3 Broj zapamćenih reči 5,0 ± 1,4 4,9 ± 2,0 4,7 ± 1,8 COWA 44,5 (43-46) 43 (39-45) 45,5 (41,0-48,3) Ray test 26,0 (24,0-27,0) 24,0 (22,0-26,0) 25 (23-27) Copy Ray 13 (13-14) 12 (10-13) 13,5 (12-15) TMT A 16 (12-28,3) 17 (11-24) 13 (11-19,3) TMT B 88 (64,3-126,0) 82,5 (62,0-120,0) 75 (56,8-112,0) Broj greńaka 2 (0-4) 2 (0-3) 2 (1-4) STRUP 1 7,2 (6,1-9,3) 7,3 (6,2-9,6) 6,4 (5,6-8,0) STRUP 2 9,1 (7,2-13,5) 9,8 (7,5-13,7) 9,1 (7,0-13,0) STRUP 3 11,4 (9,2-14,4) 11,0 (9,0-13,3) 10,5 (8,9-13,2) DSST 25,1 ± 10,9 24,9 ± 10,4 27 ± 9,4 VLT, Rejov test verbalnog učenja (Verbal Learning Test); COWA, Controlled Oral Word Association Test; TMT A i B, Test trasiranja tragova forma A i B (Trail Making Test A i B), DSST, Digit symbol substitution test. Podaci su prikazani kao mean ± SD i medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Kognitivne disfunkcije su dijagnostikovane kod 9 od 86 (10,5%) bolesnika, 6 meseci posle operacije. 42 Svi bolesnici su godinu dana posle operacije kontaktirani telefonom u cilju beleņenja evenualno nastalih komplikacija od momenta otpusta iz bolnice do telefonskog razgovora. Tokom praćenja kod 5 (5,2%) bolesnika je registrovano prisustvo komplikacija: kod 2 (2,1%) bolesnika zabeleņeno je prisustvo asimptomatske restenoze operisane karotidne arterije koje je interventnom metodom tretirano i zavrńeno bez komplikacija, kod 2 (2,1%) bolesnika – smrtni ishod uzrokovan neneurolońkim dogaĎajem (ruptura aneurizme abdominalne aorte i multiorganska insuficijencija nakon hitne hirurńke revaskularizacije miokarda a usled akutnog koronarnog sindroma) i kod 1 (1%) bolesnika – infarkt miokarda koji je medikamentozno lečen, bez uslova za hirurńku revaskularizaciju. (Tabela 11) Tabela 11. Učestalost komplikacija tokom praćenja posle godinu dana. Komplikacija (N = 97) % Moņdani udar 0 0 Tranzitorni ishemijski atak 0 0 Infarkt miokarda 1 1,0 Revaskularizacija miokarda 1 1,0 Smrtni ishod uzrokovan neurolońkim dogaĎajem 0 0 Smrtni ishod uzrokovan neneurolońkim dogaĎajem 2 2,1 Restenoza ( ˃50%) 2 2,1 Podaci su prikazani kao broj i procenat. 4.1.5.Biohemijski i imunološki parametri u ispitivanim vremenskim intervalima Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima je prikazana u tabeli 12. Tabela 12. Kopeptin u ispitivanim vremenskim intervalima. Koncentracija kopeptina (pmol/L) Preoperativno 7,5 (4,0-13,5) Intraoperativno 12,5 (8,1-23,3) Postoperativno 71,0 (25,1-162,2) D (post-pre) 54,4 (17,6-147,3) D (post-pre), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina. 43 Primenom statističke analize je pokazano da je intraoperativna koncentracija kopeptina značajno vińa od preoperativne (P<0,001) i da je postoperativna koncentracija kopeptina značajno vińa od preoperativne i intraoperativne koncentracije kopeptina Preoperativne i postoperativne vrednosti koncentracija kortizola, BNP, hsCRP, interleukina-6 i glukoze u krvi, i broja leukocita i trombocita su prikazani u tabeli 13. Tabela 13. Kortizol, BNP, hsCRP, interleukin-6, glikemija preoperativno i postoperativno. Preoperativno Postoperativno P Kortizol, μmol/dL 7,8 ± 4,3 25,7 ± 12,4 <0,001 BNP, ng/L 53,0 (33,0-95,5) 51,2 (30,3-77,5) 0,877 hsCRP, mg/L 2,1 (1,0-5,4) 1,8 (1,0-5,4) 0,614 Interleukin-6, pg/mL 3,7 (2,6-6,2) 17,2 (12,9-25,7) <0,001 Glikemija, mmol/L 6,4 (5,3-7,2) 7,6 (6,5-9,0) <0,001 Leukociti, x 10 9 /L 7,9 ± 2,0 9,4 ± 2,8 <0,001 Trombociti, x 10 9 /L 205,0 ± 57,7 186,0 ± 52,3 <0,001 Podaci su prikazani kao mean ± SD i medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). BNP, moņdani natriuretski peptid (brain natriuretic peptide); hsCRP, visoko osetljiv C- reaktivni protein (high-sensitivity C-reactive protein). Primenom statističke analize je utvrĎeno da je postojao značajan porast koncentracije kortizola, interleukina-6, glukoze u krvi i broja leukocita postoperativno u poreĎenju sa preoperativnim merenjem, dok se broj trombocita značajno smanjio. 4.2. Kopeptin u ispitivanim vremenskim intervalima 4.2.1. Kopeptin i demografske karakteristike, faktori rizika i prateće bolesti Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema polu je prikazana na grafiku 1. Primenom statističke analize – Mann Whitney U testom je pokazano da se koncentracija kopeptina nije značajno razlikovala prema polu u ispitivanim vremenskim intervalima. 44 Grafik 1. Koncentracija kopeptina prema polu. Vrednosti su prikazane kao medijana (puna linija unutar pravougaonika), interkvartalni raspon (pravougaonik) i 100% raspon (vertikalna linija). Primenom statističke analize je utvrĎeno da postoji slaba pozitivna korelacija izmeĎu preoperativno i intraoperativno merene koncentracije kopeptina u serumu i starosti bolesnika koja je bila statistički značajna (preoperativno Spearman-ov koeficijent korelacije r=0,278, P=0,006; intraoperativno Spearman r=0,220, P=0,030). Primenom statističke analize je utvrĎeno da ne postoji statistički značajna razlika u koncentraciji kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema prisustvu faktora rizika za aterosklerozu (hiperenzija, hiperlipidemija, ńećerna bolest i hereditet), osim po prisustvu puńenja cigareta. Intraoperativna i postoperativna koncentracija kopeptina je bila značajno niņa kod puńača nego nepuńača. (Tabela 14) Statističkom analizom je pokazano da je koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima bila slična meĎu bolesnicima prema prisustvu ishemijske bolesti srca, periferne arterijske okluzivne bolesti i hronične opstruktivne bolesti pluća (P˃0,05). 45 Tabela 14. Koncentracija kopeptina prema puńenju cigareta. Pušenje cigareta P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 7,9 (4,0-14,5) 6,7 (4,0-13,3) 0,613 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 14,3 (10,2-27,9) 7,9 (4,0-16,3) 0,001 Kopeptin postoperativno, pmol/L 72,9 (35,2-181,4) 30,0 (15,7-128,4) 0,025 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 64,0 (20,8-171,8) 21,1 (10,0-123,5) 0,058 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). 4.2.2. Simptomi preoperativne cerebralne ishemije i nalaz na karotidnim arterijama Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema prisustvu simptomatske karotidne bolesti je prikazana u tabeli 15. Primenom statističke analize – Mann-Whitney testom je pokazano da se koncentracija kopeptina nije značajno razlikovala kod bolesnika sa simptomatskom i asimptomatskom karotidnom boleńću. Tabela 15. Koncentracija kopeptina prema prisustvu simptomatske karotidne bolesti. Simptomatska bolest Asimptomatska bolest P Kopeptin preoperativno, pmol/L 8,1 (4,0-15,5) 6,7 (4,0-13,3) 0,540 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,7 (7,1-31,8) 12,3 (8,3-22,8) 0,614 Kopeptin postoperativno, pmol/L 88,8 (30,1-186,1) 54,1 (23,2-122,3) 0,127 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 43,9 (13,3-117,1) 80,9 (19,2-184,6) 0,119 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema prisustvu okluzije suprotne karotidne arterije je prikazana u tabeli 16. Statističkom analizom je utvrĎeno da ne postoji statistički značajna razlika u koncentraciji kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema prisustvu okluzije kontralateralne unutrańnje karotidne arterije. 46 Tabela 16. Koncentracija kopeptina prema prisustvu okluzije suprotne karotidne arterije. Okluzija kontralateralne ACI P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 7,6 (4,0-14,1) 7,4 (4,0-11,7) 0,837 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,5 (8,4-23,5) 8,1 (6,3-21,8) 0,351 Kopeptin postoperativno, pmol/L 71,1 (23,6-151,5) 113,8 (32,6-260,0) 0,119 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 52,7 (15,7-127,7) 139,4 (18,2-268,4) 0,208 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina; ACI, arteria carotis interna. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Primenom statističke analize – Mann-Whitney testom je pokazano da se koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima nije značajno razlikovala prema stepenu stenoze operisane (50-70%, 70-90%, 90-99%) i kontralateralne (<50%, 50-70%, 71-99%) unutrańnje karotidne arterije. Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima nije bila značajno različita prema prisustvu prethodno uraĎene operacije suprotne unutrańnje karotidne arterije. Mann-Whitney U testom je utvrĎeno da je postoperativna koncentracija kopeptina bila značajno vińa kod bolesnika kod kojih je prethodna endarterektomija suprotne karotidne arterije uraĎena do tri meseca pre operacije karotidne arterije od interesa (P=0,033). (Tabela 17) Tabela 17. Koncentracija kopeptina prema prisustvu prethodne endarterektomije suprotne karotidne arterije do tri meseca pre operacije od interesa. Operisana suprotna ACI unutar prethodnih 3 meseca P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 7,5 (4,0-14,0) 6,9 (4,0-11,5) 0,470 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,6 (8,2-23,9) 10,7 (7,1-19,8) 0,856 Kopeptin postoperativno, pmol/L 56,7 (23,7-150,6) 116,6 (61,9-218,2) 0,038 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 48,2 (14,0-126,1) 109,4 (55,4-209,7) 0,033 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina; ACI, arteria carotis interna. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). 47 4.2.3. Intraoperativne karakteristike i kopeptin Na grafiku 2 su prikazane koncentracije kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema izabranom anestetiku korińćenom za odrņavanja anestezije: sevofluran ili propofol. Primenom statističke analize je utvrĎeno da ne postoji statistički značajna razlika u preoperativnoj, intraoperativnoj i postoperativnoj koncentraciji kopeptina prema anestetiku korińćenom za odrņavanje anestezije. Grafik 2. Koncentracija kopeptina prema anestetiku korińćenom za odrņavanje anestezije. Vrednosti su prikazane kao medijana (puna linija unutar pravougaonika), interkvartalni raspon (pravougaonik) i 100% raspon (vertikalna linija). U tabeli 18 su prikazane koncentracije kopeptina prema tipu plaka operisane karotidne arterije. Mann-Whitney testom je utvrĎeno postojanje trenda prema vińoj preoperativnoj koncentraciji kopeptina kod bolesnika sa ulcerisanim u poreĎenju sa kalcifikovanim i lipidnim tipom plaka (P=0,074). 48 Tabela 18. Koncentracija kopeptina prema tipu plaka operisane karotidne arterije. Kopeptin Tip aterosklerotskog plaka P Lipidni Kalcifikovan Ulcerisan Preoperativno, pmol/L 5,8 (4,0-9,6) 6,9 (4,0-12,3) 9,1 (6,7-20,8) 0,074 Intraoperativno, pmol/L 12,3 (6,1-22,7) 11,3 (7,2 -22,7) 15,0 (11,5-31,7) 0,272 Postoperativno, pmol/L 60,6(25,2 -181,0) 71,1(22,6-153,1) 80,4 (31,6-186,0) 0,831 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 52,0 (19,1-173,8) 56,1(14,8-146,8) 64,0 (13,9-165,4) 0,956 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). U tabeli 19 su prikazane koncentracije kopeptina prema prisustvu intraoperativne hipotenzije. Mann-Whitney U testom je utvrĎeno da je postoperativna koncentracija kopeptina bila značajno vińa u grupi bolesnika koji su intraoperativno imali bar jednu epizodu hipotenzije. Pokazano je postojanje značajne korelacije broja hipotenzivnih epizoda i postoperativne koncentracije kopeptina (Spearman-ov koeficijent r = 0,709, P<0,001). Tabela 19. Koncentracija kopeptina prema prisustvu intraoperativne hipotenzije. Intraoperativna hipotenzija P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 6,7 (4,0-14,2) 8,1 (4,0-12,6) 0577 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,3 (7,5-16,9) 15,0 (8,4-31,8) 0,054 Kopeptin postoperativno, pmol/L 26,4 (15,3-57,5) 157,7(100,3-223,5) <0,001 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 19,7 (7,5-48,7) 138,9 (87,9-207,0) <0,001 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). U tabeli 20 su prikazane koncentracije kopeptina prema intraoperativnoj primeni bar jedne doze fenilefrina. Mann-Whitney U testom je utvrĎeno da je koncentracija kopeptina postoperativno bila značajno vińa u grupi bolesnika koji su intraoperativno dobijali fenilefrin. Spearmanovom korelacionom analizom je pokazano postojanje umerene ali značajne korelacije postoperativne koncentracije kopeptina i broja doza fenilefrina (Spearman r = 0,390, P=0,017), i ukupne doze fenilefrina (Spearman r = 0,441; P=0,006). 49 Tabela 20. Koncentracija kopeptina prema primeni bar jedne doze (100 mcg) fenilefrina. Intraoperativno IV fenilefrin P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 4,0 (6,9-14,6) 7,9 (4,0-10,5) 0,841 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,3 (7,6-18,0) 12,8 (8,8-29,4) 0,111 Kopeptin postoperativno, pmol/L 30,1 (15,8-66,8) 172,2 (112,9-228,8) <0,001 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 20,7 (8,5-52,0) 158,2 (106,2-218,9) <0,001 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Primenom statističke analize – Mann-Whitney U testom je utvrĎeno da nije postojala razlika u koncentraciji kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema prisustvu intraoperativne hipertenzije. UtvrĎeno je prisustvo slabe ali statistički značajne korelacije broja hipertenzivnih epizoda i postoperativne koncentracije kopeptina (Spearman-ov koeficijent r = 0,250, P=0,013). U tabeli 21 su prikazane koncentracije kopeptina prema intraoperativnoj primeni bar jedne doze urapidila. Primenom statističke analize - Mann- Whitney U testom je utvrĎeno da je postoperativna koncentracija kopeptina bila značajno vińa u grupi bolesnika koji su intraoperativno dobijali urapidil. Tabela 21. Koncentracija kopeptina prema primeni bar jedne doze (25 mg) urapidila. Intraoperativno IV urapidil P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 7,3 (4,0-12,3) 7,5 (4,0-15,0) 0,705 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,4 (8,0-23,1) 12,5 (7,9-26,7) 0,786 Kopeptin postoperativno, pmol/L 35,9 (22,8-113,3) 73,6 (26,4-174,9) 0,039 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 29,5 (11,2-101,2) 64,4 (19,2-164,6) 0,056 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Prosečno trajanje klemovanja karotidne arterije je bilo 13,9 ± 4,6 (medijana 14 minuta; interkvartilni raspon 25.-75 percentila 11-16 minuta). Bolesnici su prema medijani duņine klemovanja - 14 minuta, podeljeni u dve grupe. U tabeli 22 su prikazane koncentracije kopeptina prema duņini klemovanja karotidne arterije. Primenom statističke analize – Mann- 50 Whitney U testom je utvrĎeno da se koncentracija kopeptina nije značajno razlikovala izmeĎu dve grupe bolesnika prema duņini klemovanja karotidne arterije. Primenom statističke analize je pokazano da ne postoji značajna korelacija izmeĎu duņine klemovanja karotidne arterije i postoperativne koncentracije kopeptina (Spearman-ov koeficijent r = 0,123, P=0,228). Tabela 22. Koncentracija kopeptina prema duņini klemovanja unutrańnje karotidne arterije. Dužina klemovanja karotidne arterije P ≤ 14 min ˃ 14 min Kopeptin preoperativno, pmol/L 7,7 (4,0-24,2) 7,7 (5,2-12,9) 0,575 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,3 (7,2-58,6) 14,5 (8,1-33,4) 0,185 Kopeptin postoperativno, pmol/L 18,2 (14,2-139,1) 74,3 (27,6-167,0) 0,378 Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Koncentracije kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema ekstubaciji u operacionoj sali prikazane su na grafiku 3. Mann-Whitney U testom je pokazano da je postoperativna koncentracija kopeptina značajno vińa kod bolesnika koji nisu ekstubirani u operacionoj sali (194,6 (120,2-287,4) pmol/L) u poreĎenju sa postoperativnom koncentracijom kopeptina kod ekstubiranih bolesnika (54,9 (23,8-122,3) pmol/L). Grafik 3. Koncentracija kopeptina u različitim vremenskim intervalima prema ekstubaciji u operacionoj sali. Vrednosti su prikazane kao medijana (puna linija unutar pravougaonika), interkvartalni raspon (pravougaonik) i 100% raspon (vertikalna linija). P=0,004 51 4.2.4. Povezanost kopeptina i drugih ispitivanih biohemijskih i imunoloških parametara U tabeli 23 su prikazane korelacije koncentracije kopeptina, kortizola, hsCRP i interleukina-6 pre i posle operacije. Tabela 23. Korelacije koncentracije kopeptina, kortizola, high-sensitivity C-reaktivnog proteina (hsCRP) i interleukin-6 (IL-6) u T1, T2 i T3 vremenskim intervalima merenja. a Spearman-ov koeficijent korelacije; b P < 0,001; c Nesignifikantno, d P < 0,01, e P < 0,05, f Pearson-ov koeficient korelacije 4.2.5. Kopeptin i intrahospitalne postoperativne komplikacije Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima prema prisustvu ranih postoperativnih neurolońkih komplikacija je prikazana u tabeli 24 i na grafiku 4. Mann- Whitney testom je utvrĎeno da su postoperativna koncentracija kopeptina i razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina bile značajno vińe kod bolesnika kod kojih je dijagostikovan rani postoperativni neurolońki dogaĎaj tokom hospitalizacije. Parametri Kopeptin T1, pmol/l Kopeptin T2, pmol/l Kopeptin T3, pmol/l Kortizol T1, μg/dl Kortizol T3, μg/dl hsCRP T1, mg/l hsCRP T3, mg/l IL-6 T1, pg/ml IL-6 T3, pg/ml Kopeptin T1 Kopeptin T2 0,537 a,b Kopeptin T3 0,167 a,c 0,354 a,b Kortizol T1 0,239 a,d 0,044 a,c 0,020 a,c Kortizol T3 0,029 a,c 0,185 a,c 0,690 a,b 0,041 c,f hsCRP T1 0,115 a,c 0,076 a,c -0,069 a,c 0,037 a,c -0,224 c,f hsCRP T3 0,070 a,c 0,084 a,c -0,093 a,c -0,004 a,c -0,136 c,f 0,943 a,b IL-6 T1 0,288 a,d 0,276 a,e -0,141 a,c -0,075 c,f -0,170 c,f 0,502 a,b 0,541 a,b IL-6 T3 0,168 a,c 0,123 a,c 0,374 a,b 0,045 c,f 0,296 a,d -0,160 a,c -0,087 a,c 0,509 c,f Glukoza T1 0,067 a,c 0,141 a,c 0,049 a,c -0,026 a,c 0,174 a,c 0,087 a,c 0,114 a,c 0,214 a,e 0,163 a,c Glukoza T2 0,043 a,c 0,161 a,c 0,125 a,c 0,030 a,c 0,154 a,c -0,104 a,c -0,081 a,c 0,194 a,e -0,053 a,c Glukoza T3 0,187 a,c 0,244 a,e 0,486 a,b -0,035 a,c 0,444 a,b 0,096 a,c -0,055 a,c 0,135 a,c 0,052 a,c 52 Tabela 24. Koncentracija kopeptina prema postoperativnim neurolońkim komplikacijama. Neurološke komplikacije P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 4,0 (7,5-13,5) 9,8 (4,8-19,3) 0,689 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,4 (8,1-22,3) 75,3 (11,8-164,2) 0,115 Kopeptin postoperativno, pmol/L 60,5 (24,5-150,6) 293,1 (167,0-307,6) 0,005 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 50,3 (16,1-126,1) 284,5 (155,9-293,2) 0,006 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Grafik 4. Koncentracija kopeptina prema postoperativnim neurolońkim komplikacijama. Vrednosti su prikazane kao medijana (puna linija unutar pravougaonika), interkvartalni raspon (pravougaonik) i 100% raspon (vertikalna linija). Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima po prisustvu bilo koje postoperativne (neurolońke i druge vrste) komplikacije je prikazana u tabeli 25 i na grafiku 5. Mann-Whitney testom je utvrĎeno da j postoperativna koncentracija kopeptina i razlika P=0,005 53 postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina bile značajno vińe u prisustvu bilo koje postoperativne komplikacije. Tabela 25. Koncentracija kopeptina po prisustvu postoperativnih ukupnih komplikacija. Bilo koje komplikacije P Ne Da Kopeptin preoperativno (pmol/L) 7,7 (4,0-13,6) 6,1 (4,0-13,7) 0,588 Kopeptin intraoperativno (pmol/L) 12,4 (8,2-22,9) 17,5 (6,4-75,3) 0,273 Kopeptin postoperativno (pmol/L) 54,9 (24,2-151,5) 126,8 (71,8-293,1) 0,032 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 47,2 (15,7-127,7) 116,2 (61,6-284,5) 0,019 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Grafik 5. Koncentracija kopeptina prema prisustvu bilo koje postoperativne komplikacije. Vrednosti su prikazane kao medijana (puna linija unutar pravougaonika), interkvartalni raspon (pravougaonik) i 100% raspon (vertikalna linija). Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima po prisustvu ne-neurolońkih komplikacija je prikazana u tabeli 26. Primenom statističke analize je pokazano da nema P=0,032 54 statistički značajne razlike u koncentraciji kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima izmeĎu grupe bolesnika sa neneurolońkim komplikacijama i bez tih komplikacija. Tabela 26. Koncentracija kopeptina po prisustvu neneurolońkih intrahospitalnih komplikacija. Neneurološke IH komplikacije P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 7,7 (4,0-13,6) 5,5 (4,0-10,5) 0,294 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,4 (8,2-22,9) 12,0 (5,6-17,5) 0,505 Kopeptin postoperativno, pmol/L 54,9 (24,2-151,5) 72,5 (42,1-176,0) 0,631 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 47,2 (15,7-127,7) 67,0 (32,6-170,9) 0,448 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina; IH, intrahospitalne. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima po prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija je prikazana u tabeli 27 i na grafiku 6. Postoperativna koncentracija kopeptina i razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina su bile značajno vińe kod bolesnika kod kojih su registrovani rani kognitivni poremećaji. Tabela 27. Koncentracija kopeptina po prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Postoperativne kognitivne disfunkcije P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 6,7 (4,0-12,4) 9,1 (6,6- 18,4) 0,086 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,3 (7,9-18,3) 17,2 (8,5- 35,5) 0,274 Kopeptin postoperativno, pmol/L 38,6 (20,1-104,0) 176,4 (88,8-227,2) <0,001 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 32,7 (9,1-97,0 ) 169,0 (80,9-217,5) <0,001 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). 55 Grafik 6. Koncentracija kopeptina prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Vrednosti su prikazane kao medijana (puna linija unutar pravougaonika), interkvartalni raspon (pravougaonik) i 100% raspon (vertikalna linija). 4.2.6. Kopeptin i postoperativne komplikacije tokom praćenja Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima po prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci je prikazana u tabeli 28 i na grafiku 7. Tabela 28. Koncentracija kopeptina prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Kognitivni deficit tokom praćenja P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 7,9 (4,0-13,6) 8,7 (5,7-26,3) 0,207 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,7(7,6-23,2) 21,4 (8,2-40,5) 0,409 Kopeptin postoperativno, pmol/L 58,6 (23,6-124,6) 165,8 (116,2-227,0) 0,020 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 49,2 (11,2-115,4) 131,0 (111,1-210,9) 0,023 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina.Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). P=0,020 56 Grafik 7. Koncentracija kopeptina prema prisustvu kognitivnih disfunkcija tokom praćenja posle 6 meseci. Postoperativna koncentracija kopeptina je bila značajno vińa u prisustvu kognitivnih disfunkcija 6 meseci posle operacije. Primenom statističke analize - Spearman-ove korelacije je pokazano postojanje značajne korelacije postoperativne koncentracije kopeptina i skora kognitivnih disfunkcija (definisanog brojem izmenjenih varijabli kognitivnih testova) kako intrahospitalno tako i tokom praćenja posle 6 meseci (Tabela 29). Tabela 29. Korelacija skora kognitivnih disfunkcija i kopeptina. POKD skor P KD 6 meseci P Kopeptin preoperativno, pmol/L 0,134 0,188 0,203 0,062 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 0,192 0,058 0,153 0,161 Kopeptin postoperativno, pmol/L 0,637 <0,001 0,510 <0,001 d (post-pre), pmol/L 0,630 <0,001 0,503 <0,001 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina; POKD, rane postoperativne kognitivne disfunkcije; KD, kognitivne disfunkcije. 57 Koncentracija kopeptina u različitim ispitivanim vremenskim intervalima prema prisustvu bilo koje komplikacije tokom praćenja od godinu dana su prikazane u tabeli 30. Primenom statističke analize - Mann Whitney U testa je pokazano da je koncentracija kopeptina po prisustvu komplikacija posle godinu dana ujednačena. Tabela 30. Koncentracija kopeptina prema prisustvu komplikacija tokom praćenja posle godinu dana. Parametar Komplikacije tokom praćenja P Ne Da Kopeptin preoperativno, pmol/L 7,3 (4,0-13,6) 8,7 (8,2-16,1) 0,193 Kopeptin intraoperativno, pmol/L 12,5 (8,2-23,1) 17,0 (6,1-132,2) 0,579 Kopeptin postoperativno, pmol/L 71,1 (25,2-152,3) 14,9 (11,5-189,0) 0,378 d (post-pre) kopeptin, pmol/L 54,4 (18,8-129,4) 7,3 (-0,450-176,1) 0,352 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativno i preoperativno merene koncentracije kopeptina. Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). 4.3. Linearna regresiona analiza koncentracije kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima 4.3.1. Linearna regresiona analiza preoperativne koncentracije kopeptina Rezultati linearne regresione analize preoperativne koncentracije kopeptina su prikazani u tabeli 31. Univarijantnom linearnom regresionom analizom je pokazano da su od svih ispitivanih faktora, jedino starost bolesnika, vremenski momenat prethodno uraĎene operacije suprotne unutrańnje karotidne arterije, intraoperativna koncentracija kopeptina, i broj intraoperativno primenjenih doza fenilefrina i urapidila značajno povezani sa povińenom preoperativnom koncentracijom kopeptina. Varijable, za koje je utvrĎeno da su značajne u univarijantnoj analizi su unete u multivarijantnu linearnu regresionu analizu (R 2 0,663) u kojoj se ni jedan od ispitivanih parametara nije izdvojio kao nezavisno povezan sa preoperativnom koncentracijom kopeptina. 58 Tabela 31. Linearna regresiona analiza preoperativne koncentracije kopeptina (pmol/L) Parametri B (95%, IP) P Preoperativni parametri Starost (god) 0,321 (0,044-0,597) 0,023 Pol -2,733(-6,614-1,148) 0,165 Hipertenzija 5,531 (-4,102-15,163) 0,257 Hiperlipidemija 1,227(-4,621-7,075) 0,678 Dijabetes melitus 2,717 (-1,542-6,977) 0,208 Puńenje -1,229 (-5,225-2,768) 0,543 Ishemijska bolest srca 0,416(-4,260-5,091) 0,860 Periferna arterijska okluzivna bolest 1,532 (-2,985-6,049) 0,502 Simptomatska bolest 0,529 (-3,359-4,418) 0,788 Operacija desne karotidne arterije 2,098 (-1,736-5,932 0,280 Vreme prethodne KE suprotne ACI 0,168 (0,045-0,291) 0,008 Vreme poslednjih simptoma 0,076 (-0,007-0,160) 0,074 Intraoperativni parametri Tip aterosklerotskog plaka 1,964 (-0,568-4,496) 0,127 Duņina klemovanja 0,044 (-0,376-0,463) 0,837 Duņina operacije 0,008 (-0,102-0,118) 0,884 Vrsta anestezije -2,038 (-5,866-1,790) 0,293 Broj doza fenilefrina 2,439 (0,189-4,690) 0,034 Broj doza urapidila 2,408 (0,776-4,039) 0,004 Kopeptin intraoperativno 0,066 (0,019-0,112) 0,007 Postoperativni parametri Kopeptin postoperativno 0,005 (-0,016-0,026) 0,639 Neurolońke komplikacije 0,474 (-9,223-10,171) 0,923 Ukupne IH komplikacije -2,201 (-8,830-4,428) 0,511 Rane postoperativne kognitivne disfunkcije 1,966 (-2,310-6,242) 0,364 Duņina hospitalizacije -0,432 (-2,093-1,229) 0,607 Kognitivne disfunkcije posle 6 mes. 4,520 (-2,383-11,423) 0,108 Komplikacije posle 1 god. 0,527 (-8,218-9,272) 0,905 KE, karotidna endarterektomija; ACI, arteria carotis interna; d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina; IH, intrahospitalne 59 4.3.2. Linearna regresiona analiza intraoperativne koncentracije kopeptina Rezultati linearne regresione analize intraoperativne koncentracije kopeptina su prikazani u tabeli 32. Univarijantnom linearnom regresionom analizom je pokazano da su se od svih ispitivanih faktora izdvojili sledeći: puńenje cigareta, preoperativna i postoperativna koncentracija kopeptina, intrahospitalne neurolońke komplikacije rane postoperativne kognitivne disfunkcije i duņina hospitalizacije, kao značajno povezani sa intraoperativnom koncentracijom kopeptina. (Tabela 35) Tabela 32. Linearna regresiona analiza perioperativnih parametara od značaja i intraoperativne koncentracije kopeptina (pmol/L). Parametri B (95% IP) P Preoperativni parametri Starost (god) 0,811 (-0,359-1,980) 0,172 Pol -2,023 (-18,333-14,287) 0,806 Hipertenzija 12,474 (-27,806-52,755) 0,540 Hiperlipidemija -11,698 (-35,944-12,548) 0,341 Dijabetes melitus 1,062 (-16,811-18,935) 0,906 Puńenje -17,099 (-33,401--0,796) 0,040 Periferna arterijska okluzivna bolest -4,484 (-23,305-14,337) 0,637 Simptomatska bolest 4,168 (-11,998-20,335) 0,610 Vreme prethodne KE suprotne ACI 0,093 (-0,438-0,624) 0,728 Kopeptin preoperativno 1,135 (0,324-1,946) 0,007 Intraoperativni parametri Duņina operacije -0,306 (-0,760-0,148) 0,184 Vrsta anestezije -1,744 (-17,765-14,277) 0,829 Intraoperativna hipotenzija 13,727 (-2,031-29,485) 0,087 Intraoperativna hipertenzija 12,420 -6,553 31,393 0,197 KE, karotidna endarterektomija; ACI, arteria carotis interna 60 Tabela 32, nastavak. Linearna regresiona analiza parametara od značaja i intraoperativne koncentracije kopeptina (pmol/L). Parametri B (95% IP) P Postoperativni parametri Kopeptin postoperativno 0,152 (0,071-0,233) <0,001 Duņina hospitalizacije 15,469 (9,297-21,642) <0,001 Neurolońke intrahospitalne komplikacije 60,416 (21,957-98,875) 0,002 Ukupne intrahospitalne komplikacije 19,686 (-7,677-47,049) 0,157 Bilo koje komplikacije posle 1 god. 34,467 (-1,299-70,233) 0,059 Skor ranih POKD 6,061 (1,856-10,267) 0,005 Rane postoperativne kognitivne disfunkcije 22,595 (5,316-39,873) 0,011 Skor kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci 3,536 (-3,931-11,003) 0,349 Kognitivne disfunkcije posle 6 meseci -3,765 (-33,227-25,696) 0,800 POKD, postoperativne kognitivne disfunkcije. Varijable, za koje je utvrĎeno da su značajne u univarijantnoj analizi su unete u multivarijantnu linearnu regresionu analizu (R 2 =0,691) koja je pokazala da su intrahospitalne neurolońke komplikacije (B= -109,262; IP 95% -208,097--10,427); P=0,031) i duņina hospitalizacije (B 15,948, IP 95% (6,720-25,175); P=0,001) nezavisno povezani sa intraoperativnom koncentracijom kopeptina. 4.3.3. Linearna regresiona analiza postoperativne koncentracije kopeptina Rezultati linearne regresione analize postoperativne koncentracije kopeptina su prikazani u tabeli 33. Univarijantnom linearnom regresionom analizom je pokazano da su se od svih ispitivanih faktora izdvojili: operacija kontralateralne unutrańnje karotidne arterije koja je do mesec dana prethodila operaciji od interesa, intraoperativna hipotenzija i hipertenzija, intraoperativna primena fenilefrina i urapidila, intraoperativna koncentracija kopeptina, i postoperativna koncentracija kortizola i glukoze, ekstubacija u operacionoj sali, duņina hospitalizacije, intrahospitalne neurolońke komplikacije, intrahospitalne ukupne komplikacije, rane postoperativne kognitivne disfunkcije i kognitivne disfunkcije posle 6 meseci, kao značajno povezani sa postoperativnom koncentracijom kopeptina. 61 Tabela 33. Linearna regresiona analiza perioperativnih parametara od značaja i postoperativne koncentracije kopeptina (pmol/L). Parametri B (95% IP) P Preoperativni parametri Starost (god) 1,071 (-1,686-3,828) 0,442 Pol (muńki) 5,194 (-32,986-3,373) 0,788 Hipertenzija 4,074 (-90,408-98,555 0,932 Hiperlipidemija -21,066 (-77,938-35,806) 0,464 Dijabetes melitus 19,201 (-22,463-60,865) 0,363 Puńenje -34,166 (-72,564-4,232) 0,081 Ishemijska bolest srca 1,412 (-44,149-46,973) 0,951 Periferna arterijska okluzivna bolest -10,221 (-54,285-33,843) 0,646 Simptomatska bolest 31,099 (-6,273-68,470) 0,102 Vreme poslednjih simptoma -0,015 (0,830-0,800) 0,970 KE suprotne ACI pre <1 mesec 76,165 (9,652-142,678) 0,025 Kopeptin preoperativno 0,468 (-1,504-2,439) 0,639 Intraoperativni parametri Vrsta anestezije 6,556 (-30,937-44,048) 0,729 Tip aterosklerotskog plaka 0,638 (-24,338-25,614) 0,960 Duņina klemovanja karotidne arterije 0,699 (-3,389-4,788) 0,735 Duņina operacije -0,534 (-1,601-0,533) 0,323 Kopeptin intraoperativno 0,833 (0,390-1,277) <0,001 Intraoperativna hipotenzija 116,829 (87,793-145,865) <0,001 Intraoperativna hipertenzija 45,002 (1,133-88,871) 0,044 Intraoperativna fenilefrin 128,640 (100,214-157,067) <0,001 Intraoperativna urapidil 45,696 (5,362-86,031) 0,027 Postoperativni parametri Glikemija postoperativno 16,801 (9,096-24,506) <0,001 Kortizol postoperativno 4,303 (3,056-5,550) <0,001 Ekstubacija u operacionoj sali -93,973 (-150,054--37,892) 0,001 Duņina hospitalizacije 17,073 (1,240-32,905) 0,035 KE, karotidna endarterektomija; ACI, arteria carotis interna. 62 Tabela 33, nastavak. Linearna regresiona analiza postoperativnih komplikacija i postoperativne koncentracije kopeptina (pmol/L) Parametri B (95% IP) P Postoperativni parametri Neurolońke intrahospitalne komplikacije 163,105 (74,586-251,623) <0,001 Ukupne intrahospitalne komplikacije 77,980 (15,202-140,758) 0,015 Rane postoperativne kognitivne disfunkcije 106,213 (70,324-142,102) <0,001 Skor ranih POKD 28,509 (20,034-36,984) <0,001 Kognitivne disfunkcije posle 6 mes. 70,910 (8,054-133,765) 0,028 Skor kognitivnih disfunkcija posle 6 mes. 33,838 (19,142-8,534) <0,001 Bilo koje komplikacije posle 1 god. -14,944 (-98,253-68,365) 0,723 POKD, postoperativne kognitivne disfunkcije. Varijable, za koje je utvrĎeno da su značajne u univarijantnoj analizi su unete u multivarijantnu linearnu regresionu analizu (R 2 =0,998) koja je pokazala da postoji nezavisna povezanost postoperativne koncentracije kopeptina i prisustva prethodno operisane kontralateralne karotidne arterije do mesec dana pre operacije od interesa (21,176 (1,655- 40,687; P=0,035), intraoperativne koncentracije kopeptina (0,107 (0,013-0,201); P=0,002), postoperativne koncentracije kortizola (-0,375 (-0,645--0,104); P=0,009); intrahospitalnih bilo kojih komplikacija (-19,719 (-34,711 - -4,727), P=0,012) i kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci (14,139 (0,989-27,288); P=0,036). 4.4. Rani postoperativni period i neurološki oporavak 4.4.1. Demografski podaci, faktori rizika i pridružene bolesti u zavisnosti od akutnog neurološkog događaja tokom bolničkog lečenja Demografske karakteristike i faktori rizika za aterosklerozu (hipertenzija, dijabetes melitus, puńenje i hiperlipidemija) prema prisustvu postoperativnog neurolońkog deficita su prikazani u tabeli 34. Dijabetes melitus je bio prisutan kod svih bolesnika sa postoperativnim neurolońkim dogaĎajem. Primenom statističke analize - Chi kvadrat testom utvrĎeno je da je 63 dijabetes bio značajno čeńće zastupljen u prisustvu postoperativnog neurolońkog dogaĎaja (P=0,001). Tabela 34. Demografski podaci i faktori rizika za aterosklerozu prema prisustvu postoperativnih neurolońkih komplikacija. Neurološke komplikacije P Ne Da Starost (god) 66,0 ± 6,8 65,5 ± 8,1 0,879 ITM 26,6 (25,0-28,8) 28,3 (23,2-30,2) 0,566 Pol (muńki) 57 (60,6) 2 (50,0) 0,670 Hipertenzija 90 (95,7) 4 (100) 0,674 Hiperlipidemija 83 (88,3) 3 (75) 0,427 Dijabetes melitus 23 (24,5) 4 (100) 0,001 Hereditet 50 (53,2) 2 (50,0) 0,900 Puńenje 58 (61,7) 0 0,014 ITM, indeks telesne mase. Podaci su prikazani kao mean ± SD; medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila) i brojevi (procenti). 4.4.2. Intraoperativni i postoperativni podaci i intrahospitalne neurološke komplikacije Vaņnije karakteristike operativnog i postoperativnog lečenja prema prisustvu intrahospitalnih neurolońkih komplikacija su prikazane u tabeli 35. Tabela 35. Intraoperativni i postoperativni podaci prema prisustvu intrahospitalnog neurolońkog dogaĎaja. Parametar Neurološke komplikacije P Ne Da Anestezija sevofluran 51 (54,3%) 2 (50,0%) 0,867 Trajanje kleme (min) 14 (11-16) 14,5 (10,0-17,5) 0,712 Trajanje operacije (min) 90 (80-100) 102,5 (68,8-125) 0,292 Duņina hospitalizacije (dani) 3 (3-3) 7 (4,8-7,8) <0,001 Ekstubacija u operacionoj sali 85 (90,4) 2 (50,0) 0,012 Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila) i brojevi (procenti). 64 Primenom Mann-Whitney U testa je pokazano da je duņina bolničkog lečenja bila značajno kraća kod bolesnika bez postoperativnog neurolońkog dogaĎaja (P<0,001). Bolesnici sa postoperativnim neurolońkim dogaĎajem su značajno reĎe ekstubirani u operacionoj sali, u odnosu na bolesnike bez navedenih komplikacija (P=0,012). Nije bilo značajne meĎugrupne razlike u učestalosti intraoperativne hipotenzije i hipertenzije i primenjenih hemodinamskih lekova (fenilefrin, efedrin). Medijana doze fenilefrina i urapidila je bila slična u obe grupe bolesnika bez obzira na prisustvo neurolońkih komplikacija. 4.4.3. Ispitivani biohemijski parametri i postoperativne neurološke komplikacije U tabeli 36 je prikazana koncentracija kortizola, interleukina-6 i glukoze u ispitivanim vremenskim intervalima prema prisustvu postoperativnog neurolońkog dogaĎaja. Koncentracija kortizola u serumu 3 h posle operacije je bila značajno vińa u grupi bolesnika sa postoperativno nastalim neurolońkim dogaĎajem. Koncentracija glukoze intraoperativno i postoperativno je bila značajno vińa u grupi bolesnika sa postoperativnim neurolońkim dogaĎajem. Primenom statističke analize je pokazano da nema razlike u koncentraciji visoko osetljivog C- reaktivnog proteina i moņdanog natriuretskog peptida, i broju leukocita i trombocita u krvi prema prisustvu intrahospitalnog neurolońkog dogaĎaja. Tabela 36. Biohemijski parametri prema prisustvu intrahospitalnog neurolońkog dogaĎaja. Parametar Neurološke komplikacije P Ne Da Kortizol preoperativno, μmol/dl 7 (4,6-10,0) 10,3 (6,2-19,7) 0,172 Kortizol postoperativno, μmol/dl 25,0 ± 12,1 41,8 ± 5,6 0,007 IL-6 preoperativno, pg/ml 3,6 (2,6-6,2) 5,3 (2,3-21,3) 0,538 IL-6 postoperativno, pg/ml 17,1 (12,4-25,6) 31,3 (17,6-43,3) 0,070 Glikemija preoperativno, mmol/l 6,8 ± 2,3 6,8 (5,6-13,6) 0,409 Glikemija intraoperativno, mmol/l 5,4 (5,0-6,3) 8,6 (7,1-11,1) 0,002 Glikemija postoperativno, mmol/l 7,5 (6,3-8,8) 10,7 (10,2-12,0) 0,007 Podaci su prikazani kao mean ± SD i medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila. 65 4.4.4. Logistička regresiona analiza postoperativnih neuroloških komplikacija U univarijantnoj logističkoj regresionoj analizi, intraoperativna i postoperativna koncentracija kopeptina, postoperativna koncentracija kortizola kao i intraoperativna i postoperativna koncentracija glukoze u krvi, duņina hospitalizacije i ekstubacija u operacionoj sali su se izdvojili kao značajno povezani sa razvojem intrahospitalnog postoperativnog neurolońkog dogaĎaja. (Tabela 37) Kada su svi faktori koji su se izdvojili kao statistički značajni u univarijantnoj analizi, uneti u multivarijantni regresioni model, ni jedan od navedenih faktora se nije izdvojio kao nezavisno povezan sa postoperativnim neurolońkim deficitom. Tabela 37. Logistička regresiona analiza intrahospitalnog neurolońkog dogaĎaja. Parametri Exp (B) (95% IP ExpB) P Starost (god) 0,989 (0,854-1,144) 0,878 Pol 1,541 (0,208-11,419) 0,672 Dijabetes melitus 280952144,43 (0,000-) 0,997 Simptomatska lezija 4,421 (0,443-44,112 ) 0,205 Duņina klemovanja 1,008 (0,812-1,250) 0,945 Duņina operacije 1,025 (0,974-1,079) 0,344 Duņina hospitalizacije 3,313 (1,657-6,627) 0,001 Anestezija 1,186 (0.160-8,777) 0,867 Ektubacija u operacionoj sali 0,106 (0,013-0,845) 0,034 Kopeptin preoperativno 1,005 (0,909-1,111) 0,922 Kopeptin intraoperativno 1,017 (1,003-1,030) 0,018 Kopeptin postoperativno 1,014 (1,004-1,025) 0,007 Kortizol postoperativno 1,123 (1,018-1,239) 0,020 Glukoza intraoperativno 5,246 (1,429-19,264) 0,013 Glukoza postoperativno 1,551 (1,075-2,39) 0,019 Kada su intraoperativna koncentracija kopeptina, postoperativna koncentracija kopeptina, ekstubacija u operacionoj sali i duņina hospitalizacije uneti u multivarijantni logistički model, ispostavilo se da je jedino duņina hospitalizacije nezavisno udruņena sa nastankom postoperativnog neurolońkog deficita (4,378 (1,179-16,251), P=0,027). 66 4.4.5. Diskriminativna sposobnost kopeptina u predviđanju intrahospitalnog neurološkog događaja Analiza ROC (receiver operating characteristic) krive pokazala je da koncentracija kopeptina u serumu 3 h posle operacije vińa od 124,6 pmol/L predviĎa neurolońki deficit posle karotidne endarterektomije sa senzitivnońću 100,0% i specifičnońću 73,4%. Razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina vińa od 112,1 pmol/L predviĎa neurolońki deficit posle karotidne endarterektomije sa senzitivnońću 100,0 % i specifičnońću 73,3%. Na grafiku 8, su prikazane AUC izmerenih koncentracija kopeptina u serumu (Kopeptin postoperativno AUC 0,912; 95% IP, 0,803-1,0; i razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina AUC 0,910; 95% IP, 0,796-1,0 ). (Tabela 38) Grafik 8. ROC krive za koncentraciju preoperativno, intraoperativno, postoperativno merenog kopeptina i razlika koncentracija postoperativno i preoperativno merenog kopeptina za detekciju postoperativnog neurolońkog deficita. 67 Tabela 38. Dijagnostička validnost kopeptina u različitim vremenskim intervalima za detekciju ranog postoperativnog neurolońkog deficita. Kopeptin AUC SE P 95% IP Preoperativno 0,559 0,145 0,693 0,275-0,842 Intraoperativno 0,731 0,172 0,118 0,394-1,0 Postoperativno 0,912 0,056 0,005 0,803-1,0 d (post-preop.) 0,910 0,058 0,006 0,796- 1,0 d (post-preop.), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina. 4.4.6. Diskriminativna sposobnost kopeptina u predviđanju intrahospitalnih ukupnih komplikacija Analizom ROC (receiver operating characteristic) krive je utvrĎeno da koncentracija kopeptina 3 h posle operacije vińa od 66,8 pmol/L predviĎa bilo koju postoperativnu komplikaciju (neurolońku i neneurolońku) posle karotidne endarterektomije sa senzitivnońću 88,9% i specifičnońću 52,8%. Razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina vińa od 54,4 pmol/L predviĎa bilo koju postoperativnu komplikaciju posle karotidne endarterektomije sa senzitivnońću 88,9% i specifičnońću 53,9%. Na grafiku 9, prikazane su AUC koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima. (Tabela 39) Tabela 39. Dijagnostička validnost kopeptina u različitim vremenskim intervalima za detekciju bilo koje komplikacije postoperativno. Kopeptin AUC SE P 95% IP Preoperativno 0, 446 0,099 0,593 0,252-0,639 Intraoperativno 0,552 0,114 0,610 0,329-0,775 Postoperativno 0,718 0,096 0,032 0,530-0,905 d (post-preop.) 0,739 0,088 0,018 0,566-0,912 d (post-preop.), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina. 68 Grafik 9. ROC krive za koncentraciju preoperativno, intraoperativno, postoperativno merenog kopeptina i razliku postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina za detekciju postoperativnih ukupnih komplikacija. 4.4.7. Diskriminativna sposobnost kopeptina u predviđanju intrahospitalnih neneuroloških komplikacija Dijagnostička tačnost kopeptina merenog u različitim vremenskim intervalima za detekciju neneurolońkih komplikacija je manja u poreĎenju sa detekcijom neurolońkih komplikacija (AUC za postoperativnu koncentraciju kopeptina 0,542, AUC za razliku postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina 0,581). (Tabela 40) Tabela 40. Dijagnostička tačnost kopeptina u različitim vremenskim intervalima za detekciju postoperativnih neneurolońkih komplikacija. Kopeptin AUC SE P 95% IP Preoperativno 0,359 0,115 0,290 0,133-0,585 Intraoperativno 0,402 0,112 0,463 0,182-0,622 Postoperativno 0,542 0,123 0,753 0,300-0,784 d (post-preop.) 0,581 0,115 0,545 0,355-0,806 d (post-preop.), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina. 69 4.5. Neurokognitivne disfunkcije u neposrednom postoperativnom periodu 4.5.1. Demografski podaci i pridružene bolesti prema ranim postoperativnim neurokognitivnim disfunkcijama U tabeli 41 su prikazani demografski i drugi klinički podaci o ispitivanim bolesnicima. Primenom statističke analize je utvrĎeno da nije postojala značajna razlika u starosnoj strukturi (P=0,224), po polu (P=0,562) i dijabetesu (P=0,776) izmeĎu dve grupe bolesnika prema prisustvu postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Tabela 41. Demografske karakteristike, faktori rizika za aterosklerozu i pridruņene bolesti bolesnika prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Postoperativne kognitivne disfunkcije P Ne Da Pol (muńki) 44 (62) 15 (55,6) 0,562 Starost (godine) 65,5 ± 6,7 67,4 ± 7,0 0,224 ITM (kg/m 2 ) 26,6 (25,0-28,7 ) 27,1 (25,7-29,4) 0,551 Godine ńkolovanja 11,6 ± 2,9 12,3 ± 2,4 0,640 Arterijska hipertenzija 68 (95,8) 26 (96,3) 0,907 Hiperlipidemija 60 (84,5) 26 (96,3) 0,112 Dijabetes melitus 19 (26,8) 8 (29,6) 0,776 Puńenje cigareta 27 (38,0) 8 (29,6) 0,438 ITM, indeks telesne mase. Podaci su prikazani kao mean ± SD; medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila) i brojevi (procenti). Primenom statističke analize – Chi kvadrat testom je utvrĎeno da su periferna arterijska okluzivna bolest i ishemijska bolest srca bile podjednako zastupljene kod obe grupe bolesnika prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Preoperativna upotreba sedativnih lekova se nije značajno razlikovala prema prisustvu postoperativnih kognitivnih disfunkcija (P=0,315). 70 4.5.2. Simptomi preoperativne cerebralne ishemije i nalaz na karotidnim arterijama Distribucija simptoma preoperativne cerebralne ishemije prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija je prikazana u tabeli 42. Primenom statističke analize – Chi kvadrat testom je utvrĎeno da su simptomatska karotidna bolest, preleņani moņdani udar i tranzitorni ishemijski atak bili podjednako zastupljeni u obe grupe bolesnika. Vremenski momenat u kome su se poslednji put javili simptomi se nije značajno razlikovao meĎu bolesnicima sa postoperativnim kognitivnim disfunkcijama (medijana 1 (1-6) mesec) i bez postoperativnih kognitivnih disfunkcija (medijana 1 (1-2) mesec), P=0,319. Tabela 42. Ishemijski simptomi pre prijema prema prisustvu ranih kognitivnih disfunkcija. Simptomi Postoperativne kognitivne disfunkcije P Ne Da Simptomatski 28 (39,4) 13 (48,1) 0,435 Prethodni moņdani udar 14 (19,7) 7 (25,9) 0,503 Prethodni tranzitorni ishemijski atak 15 (21,1) 5 (18,5) 0,775 CT znaci ishemije 26 (36,6) 8 (29,6) 0,516 CT, kompijuterizovana tomografija. Podaci su prikazani kao brojevi (procenti). Primenom statističke analize – Mann-Whitney U testom je pokazano da ne postoji statistički značajna razlika u stepenu stenoze operisane i suprotne unutrańnje karotidne arterije izmeĎu bolesnika prema prisustvu postoperativnih kognitivnih disfunkcija (P˃0,05). 4.5.3. Intraoperativni podaci i postoperativne kognitivne disfunkcije U tabeli 43 su prikazani učestalost različitih tipova plaka, trajanje klemovanja karotidne arterije, trajanje operacije i duņina hospitalizacije. Primenom statističke analize – Mann- Whitney U testom je pokazano da nema značajne razlike u trajanju klemovanja karotidne arterije, trajanju operacije i duņini hospitalizacije prema prisustvu postoperativnih kognitivnih disfunkcija(P˃0,05). 71 Tabela 43. Intraoperativni podaci prema prisustvu ranih kognitivnih disfunkcija. Postoperativne kognitivne disfunkcije P Ne Da Fibrolipidni plak 17 (23,9) 9 (33,3) 0,592 Ulcerisan plak 21 (29,6) 8 (29,6) Fibrokalcifikovani plak 33 (46,5) 10 (37,0) Trajanje kleme (min) 14 (11-15) 13 (10-17) 0,864 Trajanje operacije (min) 90 (80-100) 90 (70-100) 0,164 Duņina hospitalizacije (dani) 3 (3-3) 3 (3-4) 0,557 Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila) i brojevi (procenti). U grupi bolesnika sa postoperativnim kognitivnim disfunkcijama anestezija je odrņavana sevofluranom kod 15 (55,6%) bolesnika dok je kod 12 (44,4%) bolesnika odrņavana infuzijom propofola. U grupi bolesnika bez ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija anestezija je odrņavana sevofluranom kod 38 (53,5%) bolesnika dok je kod 33 (46,5%) bolesnika odrņavana kontinuiranom infuzijom propofola (P=0,857). Distribucija intraoperativne hipotenzije, hipertenezije i primenjene terapije prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija je prikazana u tabeli 44. Tabela 44. Razlika u intraoperativnim hemodinamskim parametrima i medikamentoznoj terapiji prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Postoperativne kognitivne disfunkcije P Ne Da Hipotenzija 25 (35,2) 21 (77,8) <0,001 Hipertenzija 53 (74,6) 23 (85,2) 0,264 Fenilefrin 18 (25,4) 19 (70,4) <0,001 Doza fenilefrina (mcg) 0(0-62,5) 100 (0-300) <0,001 Urapidil 48 (67,6) 22 (81,5 0,174 Doza urapidila (mg) 25 (10-50) 10 (0-39) 0,133 Podaci su prikazani kao brojevi (procenti) i medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). 72 Učestalost hipotenzije, primene fenilefrina i primenjena doza fenilefrina je bila značajno veća kod bolesnika sa ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama. Primenom statističke analize je utvrĎeno da je primena postoperativne terapije (sedativi, sedativi posle 22 h, analgetici, opioidi, opioidi posle 24 h, morfin, meperidin i kombinovana primena morfina i meperidina) bila podjednako zastupljena u obe grupe bolesnika, prema prisustvu postoperativnih kognitivnih disfunkcija, sa napomenom da je postojala granično statistički veća zastupljenost kombinovane primene morfijuma i meperidina u grupi bolesnika koji nisu imali rane postoperativne kognitivne disfunkcije (P=0,069). 4.5.4. Postoperativno lečenje i rane postoperativne kognitivne disfunkcije Primenom statističke analize pokazano je da nije bilo razlike u postoperativnoj oceni intenziteta bola prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija i da je analgezija bila dobra i zadovoljavajuća u obe grupe (VRS <4). U tabeli 45 su prikazani koncentracija glukoze i kortizola u krvi. Primenom statističke analize – Mann-Whitney U testom ( t-test za postoperativni kortizol) je pokazano da je postoperativna koncentracija glukoze i kortizola u krvi bila značajno vińa kod bolesnika sa ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama. Koncentracija BNP i hsCRP, broj leukocita i trombocita u ispitivanim vremenskim intervalima se nisu značajno statistički razlikovali prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Tabela 45. Koncentracija glukoze, broj leukocita i trombocita u krvi prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Postoperativne kognitivne disfunkcije P Ne Da Kortizol preoperativno, μmol/dL 7,2 (5,3-10,0) 6,6 (4,4-9,8) 0,522 Kortizol postoperativno, μmol/dL 22,9 ± 12,1 33,0 ± 9,9 <0,001 Glikemija preoperativno, mmol/L 6,3 (5,3-7,0) 6,7 (5,8-8,7) 0,164 Glikemija intraoperativno, mmol/L 5,4 (4,7-6,1) 5,7 (4,8-6,7) 0,360 Glikemija postoperativno, mmol/L 7,3 (6,2-8,3) 8,6 (7,0-10,3) 0,003 Podaci su prikazani kao mean ± SD i medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). 73 Intrahospitalne neurolońke komplikacije (tranzitorni ishemijski atak i moņdani udar) nastale su kod 4 bolesnika. Kod tri (11,1%) bolesnika iz grupe bolesnika sa neurolońkim komplikacijama dijagnostikovane su rane postoperativne kognitivne disfunkcije. Samo kod 1 (1,3%) bolesnika nije dońlo do pogorńanja kognitivnih funkcija nakon operacije u poreĎenju sa rezultatima preoperativno sprovedenih testova (P=0,030). U grupi bolesnika sa ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama značajno čeńće su bile zastupljene kognitivne disfunkcije posle 6 meseci i bio je značajno veći broj izmenjenih (pogorńanih) varijabli kognitivnih testova 6 meseci posle operacije. (Tabela 46) Tabela 46. Zastupljenost postoperativnih komplikacija po prisustvu ranih kognitivnih disfunkcija. Postoperativne kognitivne disfunkcije P Ne Da Centralne neurolońke 1 (1,4) 3 (11,1) 0,030 Moņdani udar 0 (0,0) 2 (7,4) 0,020 Tranzitorni ishemijski atak 1 (1,4) 1 (3,7) 0,473 Neurolońke i neneurolońke 6 (8,5) 3 (11,1) 0,684 Necentralne komplikacije 5 (7,0) 0 (0) 0,157 Kognitivne disfunkcije posle 6 mes. 4 (6,3) 5 (21,7) 0,039 Skor kognitivnih disfunkcija posle 6 mes. 1,0 (0-2,0) 2,0 (2,0-2,0) <0,001 Komplikacije posle 1 god. 4 (5,6) 1 (3,8) 0,724 Podaci su prikazani kao brojevi (procenti). 4.5.5. Diskriminativna sposobnost parametra u predviđanju ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija Analiza ROC krive je pokazala da je koncentracija kopeptina u serumu 3 h posle operacije vińa od 71,6 pmol/L predviĎa rane postoperativne kognitivne disfunkcije posle karotidne endarterektomije sa senzitivnońću 92,6% i specifičnońću 67,7%. Razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina vińa od 63,4 pmol/L sa senzitivnońću 85,2% i specifičnońću 67,8% predviĎa rane postoperativne kognitivne disfunkcije. Na grafiku 10, su 74 prikazane AUC vrednosti koncentracije kopeptina u serumu (kopeptin postoperativno AUC 0,846; 95% IP, 0,766-0,925). (Tabela 47) Grafik 10. ROC krive za preoperativnu, intraoperativnu, postoperativnu koncentraciju kopeptina i razliku postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina za detekciju ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. d (postop-preop.), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina. Tabela 47. Dijagnostička validnost kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima za detekciju kognitivnog deficita prvog postoparativnog dana. Kopeptin AUC SE P 95% IP Preoperativno 0,611 0,063 0,090 0,488-0,734 Intraoperativno 0,572 0,070 0,274 0,434-0,710 Postoperativno 0,846 0,041 <0,001 0,766-0,925 d (post-preop.) 0,844 0,040 <0,001 0,765-0,922 d (post-preop.), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina. AUC postoperativne koncentracije kopeptina i razlike postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina su bile veće i statistički značajne u poreĎenju sa AUC preoperativne i intraoperativne koncentracije kopeptina. 75 Analiza ROC krive za kortizol je pokazala da serumska koncentracija kortizola 3 h posle operacije >25,3 μmol/dl predviĎa rane postoperativne kognitivne disfunkcije posle karotidne endarterektomije sa manjom senzitivnońću (88,9%) i specifičnońću (66,2%) u poreĎenju sa postoperativnom koncentracijom kopeptina. Na grafiku 11, su prikazane AUC serumskih koncentracija kortizola pre i posle operacije (postoperativni kortizol AUC 0,774; 95% IP, 0,668-0,880). (Tabela 48) Grafik 11. ROC krive za preoperativnu i postoperativnu koncentraciju kortizola za detekciju ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Tabela 48. Dijagnostička pouzdanost kortizola u ispitivanim vremenskim intervalima za detekciju ranog kognitivnog deficita. Kortizol AUC SE P 95% IP Preoperativno 0,450 0,071 0,449 0,311-0,589 Postoperativno 0,774 0,054 <0,001 0,668-0,880 Medijane vrednosti razlike postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina i kortizola po prisustvu ranih kognitivnih disfunkcija su prikazane u tabeli 49. Primenom statističke analize - Mann-Whitney U testom je utvrĎeno da je u grupi bolesnika sa ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama razlika postoperativne i preoperativne 76 koncentracije kopeptina i kortizola značajno vińa u poreĎenju sa bolesnicima bez ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Tabela 49. Razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina i kortizola po prisustvu ranih kognitivnih disfunkcija. Postoperativne kognitivne disfunkcije P Ne Da Razlika kopeptina pmol/L 32,7 (9,1-97,0) 169,1 (80,9-217,5) <0,001 Razlika kortizola μmol/dl 13,9 (5,9-20,2) 26,2 ( 18,2-32,5) <0,001 Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75. percentila). Na grafiku 12 su prikazane ROC krive za razliku postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina i kortizola sa dijagnostičkom sposobnońću za detekciju ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Grafik 12. ROC krive za razliku postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina i kortizola za detekciju ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. d (post-preop.), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije 77 U tabeli 50 su prikazane AUC razlike postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina i kortizola. Diskriminativna sposobnost razlike postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina je bolja (AUC 0,844) u poreĎenju sa razlikom postoperativne i preoperativne koncentracije kortizola (AUC 0,743) da predvidi nastanak ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Tabela 50. Dijagnostička validnost razlike postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina i kortizola za detekciju ranog kognitivnog deficita. AUC SE P 95% IP Razlika kopeptina pmol/L 0,844 0,040 <0,001 0,765-0,922 Razlika kortizola μmol/dl 0,743 0,053 <0,001 0,640-0,847 Dijagnostička validnost drugih ispitivanih perioperativnih biohemijskih parametara je manja u poreĎenju sa postoperativnim kopeptinom i kortizolom i prikazana je u tabeli 51. Tabela 51. Dijagnostička tačnost koncentracije IL-6, glukoze u krvi i broja leukocita u ispitivanim vremenskim intervalima za detekciju kognitivnog deficita. AUC SE P 95% IP Preoperativno IL-6 0,434 0,067 0,316 0,304-0,565 Postoperativno IL-6 0,623 0,062 0,060 0,501-0,745 Preoperativno glukoza u krvi 0,591 0,067 0,164 0,460-0,723 Intraoperativno glukoza u krvi 0,560 0,069 0,360 0,425-0,695 Postoperativno glukoza u krvi 0,692 0,059 0,003 0,576-0,809 Preoperativno leukociti 0,602 0,062 0,119 0,481-0,724 Postoperativno leukociti 0,652 0,060 0,020 0,535-0,769 IL-6, Interleukin-6; Leu, Leukociti 4.5.6. Korelacija skora postoperativnih neurokognitivnih disfunkcija i parametara od interesa Radi preliminarnog odreĎivanja veze zavisno promenljive, tj. skora postoperativnih kognitivnih disfunkcija i ostalih parametara od interesa uraĎena je Spearman-ova korelacija. (Tabela 52) Spearman-ova korelacija je pokazala da postoji značajna pozitivna korelacija izmeĎu broja izmenjenih varijabli neurokognitivnih testova i starosti bolesnika i pola (muńki 78 pol), intraoperativne hipotenzije, primene kombinovano morfina i meperidina za terapiju postoperativnog bola, postoperativne mučnine, i skora kognitivnih disfunkcija tokom praćenja posle 6 meseci. Tabela 52. Korelacija skora postoperativnih kognitivnih disfunkcija i perioperativnih parametara od interesa prema prisustvu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Rane postoperativne kognitivne disfunkcije Ne Da Spearman r P Spearman r P Starost (god) 0,277 0,019 -0,134 0, 507 Pol (muńki) 0,314 0,008 0,308 0,118 Edukacija (broj godina) -0,043 0,731 -0,288 0,145 Sedativi preoperativno -0,197 0,100 -0,072 0,722 Dijabetes melitus -0,045 0,711 0,269 0,175 Simptomatska bolest -0,070 0,559 0,140 0,485 Vreme simptomatologije (mes) 0,005 0,972 0,171 0,458 Znaci ishemije na CT -0,065 0,588 -0,027 0,892 Trajanje klemovanja ACI (min) 0,109 0,366 0,086 0,670 Vrsta anestezije 0,043 0,724 0,086 0,671 Intraoperativna hipotenzija 0,255 0,032 0,157 0,435 Intraoperativna hiperenzija 0,081 0,503 -0,282 0,154 Opioid postoperativno -0,176 0, 142 0,191 0,339 Morfin i meperidin postoperativno -0,259 0,029 / / Meperidin postoperativno -0,229 0,055 0,432 0,024 Sedativ postoperativno -0,125 0,298 0,136 0,500 Mučnina postoperativno 0,295 0,013 -0,096 0,632 Intenzitet bola VRS 24h -0,004 0,972 0,183 0,360 Duņina hospitalizacije (dani) 0,202 0,091 0,135 0,502 Skor KD posle 6 meseci 0,387 0,002 0,239 0,273 KD posle 6 meseci 0,135 0,290 0,217 0,319 Komplikacije tokom praćenja 1 g. -0,025 0,833 -0,057 0,784 Hgb, hemoglobin; CT, kompijuterizovana tomografija; ACI, arteria carotis interna; VRS, verbal rating scale (verbalna ocena intenziteta bola); KD, kognitivne disfunkcije. 79 4.5.7. Logistička regresiona analiza ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija Rezultati univarijantne logističke regresione analize izabranih parametara za procenu njihove prediktivne sposobnosti ranog postoperativnog kognitivnog deficita su prikazani u tabeli 53. Tabela 53. Logistička regresiona analiza izabranih parametara za procenu njihove prediktivne sposobnosti ranog postoperativnog kognitivnog deficita. Parametri Exp (B) (95% IP ExpB) P Starost (god) 1,044 (0,974-1,118) 0,223 Pol (muńki) 1,304 (0,531-3,199) 0,563 Nivo edukacije 1,046 (0,884-1,237) 0,602 Dijabetes melitus 1,152 (0,433-3,067) 0,776 Simptomatska lezija 1,426 (0,241-3,481) 0,436 Operacija unutrańnje karotidne arterije l-dex 2,234 (0,905-5,512) 0,081 Duņina klemovanja 0,980 (0,888-1,083) 0,697 Vrsta anestezije 0,921(0,378-2,245) 0,857 Duņina hospitalizacije 1,415(0,979-2,045) 0,064 Kopeptin preoperativno 1,020 (0,977-1,066) 0,366 Kopeptin intraoperativno 1,013 (1,001-1,025) 0,029 Kopeptin postoperativno 1,014 (1,007-1,020) <0,001 D (post-pre) kopeptin 1,013 (1,007-1,019) <0,001 Kortizol postoperativno 1,076 (1,032-1,123) 0,001 Glukoza postoperativno 1,293 (1,057-1,583) 0,013 Intraoperativna hipotenzija 6,440 (2,300-18,034) <0,001 Intraoperativna hipertenzija 1,953 (0,595-6,412) 0,270 Broj intraoperativnih epizoda hipotenzije 1,745 (1,016-2,996) 0,044 Fenilefrin 6,993 (2,614-18,707) <0,001 Efedrin 4,194 (1,515-11,607 0,006 Intrahospitalne neurolońke komplikacije 8,750 (0,868-88,166) 0,066 Skor kognitivnih disfunkcija posle 6 mes. 2,240 (1,376-3,646) 0,001 Kognitivne disfunkcije posle 6 mes. 4,097(0,994-16,896) 0,051 Komplikacije posle 1 god. 0,670 (0,071-6,287) 0,726 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina 80 Univarijantnom logističkom regresionom analizom je pokazano da postoji značajna povezanost ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija sa intraoperativnom i postoperativnom koncentracijom kopeptina, postoperativnom koncentracijom kortizola i glukoze u krvi, intraoperativnom hipotenzijom i primenom fenilefrina i efedrina. (Tabela 53) Bazirano na rezultatima univarijantne regresione analize, parametri koji su bili statistički značajni su uključeni u multivarijantnu regresionu analizu. U multivarijantnu regresionoj analizi, skor kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci (OR (95% IP) 2,363 (1,141-4,892), P=0,021) je bio nezavisno povezan sa ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama. 4.6. Kognitivne disfunkcije tokom praćenja 4.6.1. Demografski podaci i pridružene bolesti prema kognitivnim disfunkcijama tokom praćenja Bolesnici sa kognitivnim disfunkcijama posle 6 meseci su imali značajno veći broj izmenjenih (pogorńanih) varijabli kognitivnih testova prvog postoperativnog dana (medijana 2 (0,5-2) varijable u grupi bez kognitivnih disfunkcija; medijana 4 (2-5) varijable u grupi sa kognitivnim disfunkcijama; P=0,021). U tabeli 54 su prikazani demografski i drugi klinički podaci prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Primenom statističke analize - t testom za nezavisne uzorke je pokazano da su bolesnici sa kognitivnim disfunkcijama posle 6 meseci bili značajno stariji u odnosu na bolesnike bez kognitivnih disfunkcija. Primenom statističke analize – Chi kvadrat testom je utvrĎeno da je ishemijska bolest srca bila značajno čeńće zastupljena u grupi bolesnika sa kognitivnim disfunkcijama posle 6 meseci. 81 Tabela 54. Demografske karakteristike, pridruņene bolesti i faktori rizika za aterosklerozu bolesnika prema prisustvu kognitivnih disfunkcija tokom praćenja posle 6 meseci. Kognitivne disfunkcije tokom praćenja P Ne Da Pol (muńki) 47 (61) 7 (77,8) 0,326 Starost (godine) 65,30 ± 6,623 69,67 ± 2,598 0,001 ITM (kg/m 2 ) 26,2 (24,9-28,0) 29,1 (24,7-29,8) 0,367 Godine ńkolovanja 12,0 (12,0-14,0) 12,0 (11,0-12,0) 0,124 Arterijska hipertenzija 73 (94,8) 9 (100,0) 0,484 Hiperlipidemija 66 (85,7) 9 (100,0) 0,225 Dijabetes melitus 18 (23,4) 3 (33,3) 0,511 Puńenje cigareta 30 (39,0) 3 (33,3) 0,743 Ishemijska bolest srca 14 (18,2) 5 (55,6) 0,011 ITM, indeks telesne mase. Podaci su prikazani kao mean ± SD; medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila) i brojevi (procenti). Chi kvadrat testom je utvrĎeno da je periferna arterijska okluzivna bolest bila podjednako zastupljena kod obe grupe bolesnika. 4.6.2. Simptomi preoperativne cerebralne ishemije i nalaz na karotidnim arterijama prema prisustvu kognitivnih disfunkcija tokom praćenja Distribucija simptoma preoperativne cerebralne ishemije prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci je prikazana u tabeli 55. Primenom statističke analize – Chi kvadrat testom je utvrĎeno da su simptomatska karotidna bolest, preleņani moņdani udar i tranzitorni ishemijski atak bili podjednako zastupljeni u obe grupe bolesnika. Vremenski momenat u kome su se poslednji put javili simptomi kod bolesnika se nije značajno razlikovao meĎu bolesnicima sa kognitivnim disfunkcijama (medijana 1,5 (1-6) mesec) i bez kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci praćenja (medijana 1 (1-3) mesec), P=0,893. 82 Tabela 55. Ishemijski simptomi pre prijema prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Simptomi Kognitivne disfunkcije tokom praćenja P Ne Da Simptomatski 32 (41,6) 5 (55,6) 0,422 Prethodni moņdani udar 16 (20,8) 2 (22,2) 0,920 Prethodni TIA 17 (22,1) 2 (22,2) 0,992 CT znaci ishemije 26 (33,8) 3 (33,3) 0,979 TIA - tranzitorni ishemijski atak, CT - kompijuterizovana tomografija. Podaci su prikazani kao brojevi (procenti). Primenom statističke analize – Chi kvadrat testom je pokazano da su prisustvo već operisane suprotne unutrańnje karotidne arterije, operacija suprotne unutrańnje karotidne arterije unutar mesec dana (pre i posle) od operacije od interesa, i bilo koja operacija 6 meseci posle operacije od interesa bili podjednako zastupljeni kod obe grupe bolesnika prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Primenom statističke analize – Mann-Whitney U testom je pokazano da ne postoji statistički značajna razlika u stepenu stenoze operisane i suprotne unutrańnje karotidne arterije prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci (P˃0,05). 4.6.3. Intraoperativni podaci i kognitivne disfunkcije tokom praćenja U tabeli 56 su prikazani trajanje klemovanja karotidne arterije, trajanje operacije i duņina hospitalizacije prema prisustvu kognitivnih disfunkcija tokom praćenja. Tabela 56. Intraoperativni podaci prema prisustvu kognitivnih disfunkcija tokom praćenja. Kognitivne disfunkcije tokom praćenja P Ne Da Trajanje klemovanja (min) 14,0 (10,5-15,0) 15,0 (10,5-18,0) 0,361 Trajanje operacije (min) 90,0 (80,0-100,0) 90,0 (80,0-95,0) 0,689 Duņina hospitalizacije (dani) 3 (3-3) 3 (3-3) 0,641 Podaci su prikazani kao medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila) i brojevi (procenti). 83 Primenom statističke analize – Mann Whitney testom je utvrĎeno da nema statistički značajne razlike u trajanju klemovanja karotidne arterije, trajanju operacije i duņini hospitalizacije meĎu grupama bolesnika prema prisustvu kognitivnih disfunkcija tokom praćenja (P˃0,05). Chi kvadrat testom je utvrĎeno da su primena sevoflurana i propofola za odrņavanje anestezije bili podjednako zastupljeni u obe grupe bolesnika, sa i bez kognitivnih disfunkcija tokom praćenja (P=0,402). Distribucija intraoperativne hipotenzije, hipertenezije i primenjene terapije je prikazana u tabeli 57. Statističkom analizom je pokazano da se bolesnici nisu značajno razlikovali u navedenim parametrima prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Tabela 57. Razlika u intraoperativnim hemodinamskim parametrima i medikamentoznoj terapiji u grupama po statusu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Kognitivne disfunkcije tokom praćenja P Ne Da Hipotenzija 34 (44,2) 7 (77,8) 0,056 Hipertenzija 63 (81,8) 6 (66,7) 0,280 Fenilefrin 28 (36,4) 6 (66,7) 0,079 Doza fenilefrina (mcg) 100,0 (100,0-275,0) 150,0 (100,0-300,0) 0,643 Urapidil 57 (74,0) 6 (66,7) 0,637 Doza urapidila (mg) 30,0 (25,0-50,0) 30,0 (20,0-52,5) 0,389 Podaci su prikazani kao brojevi (procenti) i medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Primenom statističke analize je utvrĎeno da je primena postoperativne terapije (sedativi, sedativi posle 22 h, analgetici, opioidi, opioidi posle 24 h, morfin, meperidin i zajedno morfin i meperidin) bila podjednako zastupljena u obe grupe bolesnika, sa i bez kognitivnih disfunkcija tokom praćenja. 4.6.4. Postoperativno lečenje i kognitivne disfunkcije tokom praćenja U tabeli 58 su prikazane koncentracija glukoze i kortizola u krvi u ispitivanim vremenskim intervalima. Primenom statističke analize - Mann-Whitney U testom je pokazano da nije bilo 84 statistički značajne razlike u navedenim biohemijskim parametrima meĎu bolesnicima prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Tabela 58. Koncentracija glukoze i kortizola u krvi prema prisustvu kognitivnih disfunkcija tokom praćenja. Kognitivne disfunkcije tokom praćenja P Ne Da Glikemija preoperativno, mmol/L 6,2 (5,3-6,9) 6,6 (4,5-8,6) 0,888 Glikemija introperativno, mmol/L 5,4 (4,7-6,2) 5,2 (4,3-6,7) 0,682 Glikemija postoperativno, mmol/L 7,4 (6,5-8,4) 9,3 (5,8-11,0) 0,385 Kortizol preoperativno, μmol/dL 7,0 (5,2-9,8) 5,2 (4,3-9,4) 0,287 Kortizol postoperativno, μmol/dL 24,7 ± 12,3 31,1 ± 12,3 0,142 Podaci su prikazani kao mean ± SD i medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila). Chi kvadrat testom je utvrĎeno da nije bilo statistički značajne razlike u zastupljenosti intrahospitalnog neurolońkog deficita prema prisustvu kognitivnih disfunkcija posle perioda praćenja (P=0,547). Statističkom analizom je pokazano da su komplikacije posle perioda praćenja od godinu dana bile značajno čeńće meĎu bolesnicima sa kognitivnim disfunkcijama posle 6 meseci (kod 2 (22,2%) bolesnika u grupi bolesnika sa kognitivnim disfunkcijama i 2 (2,6%) bolesnika u grupi bez kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci; P=0,008). 4.6.5. Kopeptin i postoperativne kognitivne disfunkcije tokom praćenja posle 6 meseci Analiza ROC (receiver operating characteristic) krive pokazala je da koncentracija kopeptina u serumu 3 h posle operacije vińa od 103,1 pmol/L predviĎa kognitivne disfunkcije posle 6 meseci sa senzitivnońću 85,7% i specifičnońću 64,2%. Razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina vińa od 97,8 pmol/L sa senzitivnońću 85,7% i specifičnońću 65,7% predviĎa kognitivne disfunkcije tokom perioda praćenja posle 6 meseci.(Tabela 59) Na grafiku 13, su prikazane AUC perioperativnih koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima i razlike koncentracije kopeptina pre i posle operacije.(Tabela 59) 85 Tabela 59. Dijagnostička validnost kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima za detekciju kognitivnog deficita tokom perioda praćenja. Kopeptin AUC SE P 95% IP Preoperativno 0,678 0,092 0,123 0,497- 0,859 Intraoperativno 0,640 0,109 0,226 0,426- 0,854 Postoperativno 0,740 0,107 0,038 0,530 - 0,950 d (post-preop) 0,729 0,106 0,047 0,522-0,937 d (post-preop), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina. Grafik 13. ROC krive za preoperativnu, intraoperativnu i postoperativnu koncentraciju kopeptina i razliku postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina za detekciju kognitivnih disfunkcija tokom perioda praćenja. 4.6.6. Logistička regresiona analiza kognitivnih disfunkcija tokom perioda praćenja Univarijantnom logističkom regresionom analizom je pokazano da postoji statistički značjna povezanost kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci i sledećih ispitivanih parametara: ishemijske bolesti srca, postoperativne koncentracije kopeptina, broja hipotenzivnih epizoda tokom operacije, skora ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija i komplikacija posle godinu dana. (Tabela 60) Ni jedan od perioperativnih faktora koji se izdvojio kao značajan u 86 univarijantnoj analizi nije se pokazao kao nezavisano povezan sa kognitivnim disfunkcijama tokom praćenja posle 6 meseci u multivarijantnoj logističkoj regresionoj analizi. Tabela 60. Logistička regresiona analiza izabranih parametara za procenu njihove prediktivne sposobnosti kognitivnog deficita posle 6 meseci. Parametri OR (95% IP) P Starost (god) 1,136 (0,995-1,297) 0,059 Pol (muńki) 0,448 (0,087-2,300) 0,336 Nivo edukacije 0,871 (0,697-1,089) 0,226 Dijabetes melitus 1,639 (0,372-7,221) 0,514 Ishemijska bolest srca 5,625 (1,337-23,662) 0,018 Aortokoronarni bypass 7,048 (1,003-49,528) 0,050 Vrsta anestezije 0,541 (0,126-2,319) 0,408 Kopeptin preoperativno 1,036 (0,980-1,094) 0,212 Kopeptin intraoperativno 0,998 (0,979-1,017) 0,798 Kopeptin postoperativno 1,007 (1,000-1,014) 0,039 d (post-pre) kopeptin 1,006 (1,000-1,013) 0,052 Kortizol postoperativno 1,042 (0,986-1,101) 0,147 Glukoza postoperativno 1,196 (0,916-1,562) 0,188 Intraoperativna hipotenzija 4,426 (0,863-22,696) 0,074 Intraoperativna hipertenzija 0,444 (0,099-1,996) 0,290 Intrahospitalne neurolońke komplikacije 0,000 ( 0,000-) 0,999 Skor ranih POKD 1,494 (1,065-2,094) 0,020 Rane POKD 4,097 (0,994-6,896) 0,051 Komplikacije posle 1 godine 10,714 (1,302-88,151) 0,027 d (post-pre) kopeptin, razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina; POKD, postoperativne kognitivne disfunkcije. 4.7. Postoperativno praćenje U tabeli 61 su prikazani demografski podaci, faktori rizika za aterosklerozu i prateće bolesti ispitanika prema prisustvu komplikacija posle perioda praćenja od godinu dana. Primenom 87 statističke analize, pokazano je da su demografski podaci, faktori rizika za aterosklerozu i pridruņene bolesti bili podjednako zastupljeni kod bolesnika sa i bez komplikacija tokom praćenja od godinu dana, osim ishemijske bolesti srca koja je bila značajno čeńće zastupljena u grupi bolesnika sa komplikacijama (P=0,001). Tabela 61. Demografski podaci, faktori rizika za aterosklerozu i pridruņene bolesti prema prisustvu komplikacija tokom praćenja posle godinu dana. Parametar Komplikacije tokom praćenja P Ne Da Godine (mean ± SD) 66,1 ± 6,9 67,0 ± 5,3 0,763 Pol (muńki) 54 (58,7) 4 (80) 0,344 Indeks telesne mase (kg/m 2 ) 26,6 (25,0-28,6) 31,1 (25,2-72,5) 0,138 Arterijska hipertenzija 88 (95,7) 5 (100,0) 0,634 Hiperlipidemija 80 (87,0) 5 (100,0) 0,388 Dijabetes melitus 26 (28,3) 0 0,165 Puńenje cigareta 54 (93,1) 4 (80,0) 0,344 Ishemijska bolest srca 17 (18,5) 4 (80,0) 0,001 Periferna arterijska okluzivna bolest 23(25) 0 0,201 Hronična opstruktivna bolest pluća 3 (3,3) 1 (20,0) 0,067 Podaci su prikazani kao mean ± SD, medijana (interkvartilni raspon 25.-75 percentila) i brojevi (procenti). U tabeli 62 su prikazane osnovne karakteristike bolničkog lečenja prema prisustvu komplikacija tokom praćenja bolesnika posle godinu dana. Primenom statističke analize je pokazano da su kognitivne disfunkcije posle 6 meseci značajno čeńće zastupljene u grupi bolesnika koji su imali komplikacije tokom praćenja od godinu dana. Statističkom analizom je utvrĎeno odsustvo značajne razlike u koncentraciji bilo kog ispitivanog biohemijskog parametra prema prisustvu bilo koje komplikacije tokom praćenja od godinu dana. 88 Tabela 62. Osnovne karakteristike bolničkog lečenja prema prisustvu komplikacija posle godinu dana. Parametar Komplikacije tokom praćenja P Ne Da Duņina klemovanja ACI (min) 14,0 (11,0-15,8) 16,0 (12,0-17,0) 0,273 Trajanje operacije (min) 90,0 (80,0-100,0) 90,0 (85,0-115,0) 0,325 Duņina hospitalizacije (dani) 3,0 (3,0-3,0) 3,0 (2,5-5,5) 0,923 Anestezija - sevofluran 49 (53,3) 3 (60,0) 0,769 IH neurolońke komplikacije 3 (3,3) 0 0,682 Ukupne IH komplikacije 8 (8,7) 0 0,491 Rane POKD 25 (27,2) 1 (20,0) 0,726 Kognitivne disfunkcije posle 6 mes. 7 (8,5) 2 (50,0) 0,008 ACI, arteria carotis interna; IH, intrahospitalno; POKD, postoperativne kognitivne disfunkcije. Podaci su prikazani kao medijana (raspon) i broj (procenat). 4.7.1. Kopeptin i morbiditet tokom perioda praćenja od godinu dana Dijagnostička validnost kopeptina merenog u različitim vremenskim intervalima za detekciju bilo koje komplikacije posle godinu dana praćenja nije pokazala statističku značajnost i prikazana je u tabeli 67. (AUC za preoperativno merenu koncentraciju kopeptina 0,672 je veća od AUC kopeptina u drugim vremenskim intervalima). (Tabela 63) Tabela 63. Dijagnostička validnost kopeptina u različitim vremenskim intervalima za detekciju bilo koje komplikacije tokom praćenja od godinu dana. Kopeptin AUC SE P 95% IP Preoperativno 0,672 0,071 0,197 0,533-0,811 Intraoperativno 0,574 0,165 0,579 0,251-0,897 Postoperativno 0,383 0,163 0,378 0,064-0,702 d (post-preop.) 0,376 0,167 0,352 0,048-0,704 d (post-preop.), razlika postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina. 89 4.7.2. Regresiona analiza komplikacija posle godinu dana Logističkim regresionim modelom je pokazano da se od svih ispitivanih perioperativnih parametara, jedino ishemijska bolest srca izdvojila kao značajno povezana sa nastankom komplikacjama posle perioda praćenja od godinu dana. (Tabela 64) Koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima nije bila statistički značajno povezana sa komplikacijama posle godinu dana. Tabela 64. Logistička regresiona analiza komplikacja posle godinu dana. Parametar Exp(B) 95%IP P Starost 1,022 ( 0,891-1,172) 0,760 Pol 0,355 (0,038-3,305) 0,363 Dijabetes melitus 0,000 (0,000- ) 0,998 Ishemijska bolest srca 17,647 (1,853-168,046) 0,013 Vrsta anestezije 0,760 (0,121-4,762) 0,769 Intrahospitalne neurolońke komplikacije 0,000 (0,000-) 0,999 Ukupne intrahospitalne komplikacije 0,000 (0,000-) 0,999 Kopeptin preoperativno 1,006 (0,919-1,100) 0,904 Kopeptin intraoperativno 1,012 (0,998-1,025) 0,094 Kopeptin postoperativno 0,998 (0,987-1,009) 0,720 Kortizol postoperativno 0,993 (0,921-1,070) 0,845 Glikemija intraoperativno 1,249 (0,707-2,208) 0,444 Glikemija postoperativno 0,689 (0,374-1,269) 0,232 Hipotenzija intraoperativno 0,760 (0,121-4,762) 0,769 Hipertenzija intraoperativno 0,417 (0,065-2,667) 0,355 90 5. DISKUSIJA Prvi merljivi fiziolońki odgovor na cerebralnu ishemiju je aktivacija osovine hipotalamus- hipofiza-nadbubreg. Kopeptin je c-terminalni deo prekusorskog peptida preprovazopresina, i oslobaĎa se u ekvimolarnom odnosu sa vazopresinom od koga je stabilniji u cirkulaciji i lakńe se odreĎuje.[67] Kopeptin je pokazatelj nivoa stresa, superiorniji od kortizola sa kojim je u pozitivnoj korelaciji. [78] Njegova koncentracija je pod uticajem jačine stresora, ali i drugih genetskih i epigenetskih (starost, pridruņene bolesti) faktora. Kopeptin, iako nije specifičan biomarker, lako i brzo se odreĎuje zbog čega ima sve veću kliničku primenu. Dosadańnja istraņivanja su pokazala da je povińena koncentracija kopeptina povezana sa ishodom i/ili teņinom oboljenja kod bolesnika sa ishemijskim cerebrovaskularnim inzultom,[106] intracerebralnim krvarenjem,[95, 99] traumatskom povredom glave [94] i tranzitornim ishemijskim atakom[107]. Kopeptin je nezavisni prognostički marker kod bolesnika sa akutnim ishemijskim moņdanim udarom, i prediktor je mortaliteta i funkcionalnog ishoda 3 meseca posle inzulta.[106] Kao prognostički marker u akutnim oboljenjima, kopeptin moņe biti značajna pomoć u odreĎivanju terapijske strategije kod tih bolesnika.[67] Endarterektomija unutrańnje karotidne arterije je efikasna hirurńka procedura u terapiji simptomatske i asimptomatske stenoze karotidne arterije.[12, 15, 16] Bolesnici podvrgnuti karotidnoj endarterektomiji imaju veći strah od perioperativnih neurolońkih komplikacija nego od kardiolońkih komplikacija, pre svega zato ńto su neurolońke komplikacije primarni uzrok dugoročne nesposobnosti. Operacija karotidne arterije je hirurńka procedura udruņena sa niskim rizikom perioperativnog klinički jasnog neurolońkog i kardiolońkog morbiditeta i mortaliteta, ali prevalencija suptilnih neurokognitivnih poremećaja je značajna i procenjuje se da ti poremećaji nastaju kod oko 25% operisanih bolesnika.[39] Iako mehanizam poremećaja neurokognitivnih funkcija posle karotidne endarterektomije nije dovoljno razjańnjen,[39, 40, 47, 108-110] smatra se da je pre svega ishemijske prirode, i da moņe nastati usled hipoperfuzije tokom klemovanja unutrańnje karotidne arterije ili mikroembolizacija tokom disekcije krvnog suda i uklanjanja plaka.[40, 42, 46-49] Dosadańnja istraņivanja su se bavila ispitivanjem predisponirajućih faktora za nastanak neurokognitivnih poremećaja [40] ali do sada nije ispitivana dijagnostička i prognostička uloga perioperativno merenog kopeptina u 91 nastanku postoperativnih kognitivnih poremećaja. Rana dijagnostika kognitivnih ońtećenja nakon hirurńkog lečenja karotidne arterije omogućava blagovremeno uvoĎenje potrebnog farmakoterapijskog tretmana i neuropsiholońke rehabilitacije. Analogno troponinu u ishemiji miokarda, ispitivano je nekoliko biohemijskih parametara kao pokazatelja moņdanog ońtećenja. Protein S100β i neuron specifična enolaza su se pokazali kao markeri moņdanog udara.[108] Neuron specifična enolaza je enzim prvenstveno prisutan u neuronima i brzo se oslobaĎa u cirkulaciju posle moņdanog ońtećenja,[55] dok se kalcijum vezujući protein S100 izlučuje od strane astroglijarnih ćelija u centralnom nervnom sistemu. Dragas i saradnici su pokazali postojanje porasta koncentracije neuron-specifične enolaze posle deklemovanja karotidne arterije kod simptomatskih bolesnika bez intraoperativne primene ńanta, čak i u prisustvu očigledno adekvatne kolateralne cirkulacije dokumentovane očuvanim neurolońkim statusom budnog bolesnika tokom klemovanja karotidne arterije i adekvatnom vrednońću stump pritiska.[55] Pokazano je oslobaĎanje inflamatornih medijatora u prisustvu relativne cerebralne hipoperfuzije (oslobaĎanje interleukina-1b i povećano stvaranje metabolita eikosanoida).[111] Dosadańnja istraņivanja su pokazala porast koncentracije proteina S100β [108] i laktata u jugularnoj venskoj krvi u poreĎenju sa sistemskom cirkulacijom tokom rutinske karotidne endarterektomije [112] kod bolesnika koji se bude bez neurolońkog deficita. Pokazana je prediktivna uloga proteina S100 i neuron specifične enolaze u različitim stanjima, uključujući srčani zastoj, subarahnoidalnu hemoragiju i iskemijski moņdani udar.[55] Za razliku od drugih moņdanih markera, kopeptin se oslobaĎa u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći krvno-moņdanu barijeru i direktno odraņava intracerebralne procese. Nańe kolege su objavile studiju o ulozi kopeptina kao markera u ranoj proceni i predviĎanju mortaliteta kod bolesnika sa ishemijskim ili hemoragijskim inzultom nakon operacije unutrańnje karotidne arterije.[103] Na osnovu dosadańnjih istraņivanja, moņe se očekivati da kopeptin moņe da predvidi povećan rizik za nastanak postoperativnih neurolońkih komplikacija i postoperativnih kognitivnih disfunkcija kod bolesnika podvrgnutih karotidnoj endarterektomiji i da poboljńa stratifikaciju rizika, optimizaciju terapije i poboljńanje ishoda lečenja tih bolesnika. Prema nańem saznanju, do sada nije publikovana studija koja je ispitivala prediktivnu ulogu i povezanost kopeptina merenog u različitim vremenskim intervalima (preoperativno, intraoperativno i postoperativno) sa neurolońkim ishodom i nastankom kognitivnih disfunkcija kod bolesnika posle karotidne hirurgije. 92 U nańem istraņivanju, dizajniranom kao prospektivna kohortna studija, ispitivana je povezanost perioperativne koncentracije kopeptina i nastanka neurolońkog deficita i neurokognitivnih poremećaja neposredno postoperativno i posle 6 meseci, kao i ishoda hirurńkog lečenja bolesnika godinu dana posle operacije. U nańe istraņivanje je bilo uključeno 98 bolesnika, (59 (60,2%) muńkog pola) prosečne starosti 66,0 ± 6,8 godina kod kojih je raĎena elektivna hirurńka intervencija, endarterektomija unutrańnje karotidne arterije, tokom perioda od 7 meseci u Institutu za kardiovaskularne bolesti Dedinje. U istraņivanje je bilo planirano da se uključi najmanje 96 ispitanika ńto je statistički procenjeno kao dovoljan uzorak za validno statističko zaključivanje za nivo poverenja od 95%. Distribucija bolesnika prema starosti, polu i faktorima rizika za nastanak moņdanog udara, uključujući hipertenziju, dijabetes melitus, hiperlipidemiju i puńenje cigareta je bila slična sa prikazanim rezultatima u većini publikovanih kohortnih i randomizovanih kontrolisanih studija.[113-116] U nańoj kohorti, simptomatska karotidna bolest je dijagnostikovana kod 41,8% bolesnika. U literaturi postoje značajne varijacije u učestalosti bolesnika sa simptomatskom boleńću na prijemu, od 33,5 do 84%, ńto je verovatno rezultat postojanja razlika u kriterijumima za uključivanje bolesnika u te studije.[113-116] Kriterijumi za isključenje bolesnika iz nańe studije obuhvatili su sva stanja za koje je već poznato da utiču na koncentraciju kopeptina, [71, 117, 118] u cilju povećanja kvaliteta dobijenih rezultata. Jedan od kriterijuma za isključenje bolesnika iz nańe studije, bio je i prisustvo bubreņne disfunkcije i koncentracija kreatinina u serumu >1,4 mg/dL (123,76 μmol/L). Schrimpf i saradnici [119] su publikovali rezultate studije, u koju je bilo uključeno 477 vaskularnih hirurńkih bolesnika (hirurgija aorte, periferna vaskularna i karotidna hirurgija), da u populaciji bolesnika sa poremećenom bubreņnom funkcijom postoji velika varijabilnost preoperativne koncentracije kopeptina, sa rasponom od 4,80 pmol/L do maksimalno 321,60 pmol/L. Objavili su postojanje značajne korelacije koncentracije kopeptina sa stepenom bubreņne slabosti i to tako da ńto je veća bubreņna disfunkcija, to je vińa preoperativna koncentracija kopeptina. Na osnovu tih rezultata, autori su u zaključku naveli da je teńko razlikovati da li je postoperativni porast koncentracije kopeptina posledica kardiovaskularnog dogaĎaja ili poremećaja bubreņne funkcije, zbog čega je značajno umanjena prediktivna vrednost kopeptina za nastanak postoperativnih kardiolońkih komplikacija u toj grupi 93 bolesnika.[119] Jarai i saradnici su iz studije koja je obuhvatila vaskularne hirurńke bolesnike, isključili bolesnike sa preoperativnom dijagnozom bubreņne disfunkcije.[71] U svojim rezultatima autori su prikazali značajnu povezanost koncentracije kopeptina sa klirensom kreatinina i glomerularnom filtracijom.[71] Rezultati nańe studije su pokazali da koncentracija kopeptina u serumu značajno raste od preoperativnog do postoperativnog momenta merenja. Stres stimulusi izazivaju kompleksni endokrini i autonomni odgovor koji su različiti i specifični, zavisno od tipa i prirode stresora. Aktivacija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg je ključni faktor u endokrinom odgovoru na stres, i pokazano je da nekoliko faktora stimulińe tu osovinu: ishemijski inzult, globalna hipoksija,[120] teńka hipotenzija i oslobaĎanje inflamatornih medijatora interleukina-6 i interleukina-1.[121] Kortizol je klasičan hormon stresa u perifernoj cirkulaciji i lako se moņe meriti njegova koncentracija. Rezultati nańe studije su pokazali da postoji značajna pozitivna korelacija postoperativne koncentracije kopeptina i kortizola, ńto ukazuje da su oba hormona odraz aktivacije osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg. MeĎutim, procena i interpretacija rezultata koncentracije kortizola zavisi od očuvane funkcije anteriornog reņnja hipofize i nadbubreņne ņlezde. Merenje koncentracije kortikotropin oslobaĎajućeg hormona, arginin vazopresina i kopeptina, koji blisko prati produkciju arginin vazopresina, je korisno za procenu stresa na nivou mozga.[120] U nańem istraņivanju kopeptin je predstavljen kao suptilniji pokazatelj stresa, s obzirom da je povećanje koncentracije kopeptina značajno veće od porasta koncentracije kortizola od preoperativnog do postoperativnog vremenskog intervala. U nańem istraņivanju koncentracija kopeptina u bilo kom ispitivanom vremenskom intervalu je bila vińa kod bolesnika muńkog pola ali to nije bilo statistički značajno. Rezultati istraņivanja u zdravoj populaciji su pokazali da je koncentracija kopeptina značajno vińa kod osoba muńkog pola.[76] U eksperimentalnim studijama, sekrecija vazopresina je bila slična kod različitih polova mińeva, ali su opservirane za pol specifične razlike u brzini razgradnje i klirensa kopeptina. Rezultati nańe studije su pokazali da se koncentracija kopeptina u ispitivanim vremenskim intervalima nije razlikovala kod bolesnika sa simptomatskom i asimptomatskom karotidnom boleńću. U nańoj studiji 23,5% bolesnika su imali preleņani moņdani udar i 14,3% prelaņan 94 tranzitorni ishemijski atak. Taj nalaz je u skladu sa rezultatima publikovanih studija. Schrimpf i saradnici [119] su sproveli istraņivanje u koje su uključili 190 bolesnika podvrgnutih karotidnoj hirurgiji, od kojih je 71 (37,7%) bolesnik imao preleņan moņdani udar. Pokazali su da nema značajne razlike u preoperativnoj koncentraciji kopeptina prema prisustvu preleņanog moņdanog udara i simptomatske karotidne bolesti.[119] Istraņivanjem smo pokazali da nema značajne korelacije izmeĎu duņine trajanja klemovanja karotidne arterije i postoperativne koncentracije kopeptina, kao i da je koncentracija kopeptina bila slična meĎu bolesnicima podeljenim u dve grupe prema medijani trajanja klemovanja unutrańnje karotidne arterije. Poznato je da se akutna moņdana ishemija karakterińe povećanim oksidativnim stresom, započinjanjem kompleksne kaskade metaboličkih dogaĎaja praćenih smrću nervnih ćelija i aktivacijom osovine hipotalamus- hipofiza-nadbubreg sa povećanjem koncentracije vazopresina i kopeptina.[122] Tokom klemovanja karotidne arterije, cerebralni krvni protok je zavistan od protoka kroz kontralateralnu karotidnu arteriju i vertebralne arterije. Kako bi se sprečio razvoj ishemijskog deficita usled hipoperfuzije, tokom klemovanja karotidne arterije, preporučuje se odrņavanje adekvatnog perfuzionog pritiska kroz Vilisov ńestougao odrņavanjem sistolnog krvnog pritiska u opsegu normalnih preoperativnih vrednosti i do 20% iznad tih vrednosti.[25] Taj pristup je korińćen i u nańoj ispitivanoj grupi bolesnika. Odsustvo razlike u koncentraciji kopeptina izmeĎu bolesnika sa trajanjem klemovanja unutrańnje karotidne arterije kraće od 14 minuta i 14 i vińe minuta ukazuje na izostanak moņdane ishemije tokom klemovanja karotidne arterije. U prilog tome govore vrednosti cerebralne oksimetrije koje su odrņavane unutar 20% preoperativnih vrednosti tokom operacije. Iz navedenih rezultata proizilazi, da postoperativno povińena koncentracija kopeptina kod bolesnika podvrgnutih hirurgiji je verovatno rezultat aktivacije stres odgovora na operaciju [123] ili nastanka embolizacija tokom preparisanja karotidne arterije ili nakon uklanjanja kleme. Medijana preoperativne koncentracije kopeptina u nańoj studiji je 7,5 (4,0-13,5) pmol/L. To je neńto vińa koncentracija od koncentracije kopetina opservirane u zdravoj populaciji (0,88-5 pmol/L).[69, 73, 78, 106] Kod 23/98 (30%) bolesnika preoperativna koncentracija kopeptina 95 je bila vińa od preporučene cut off (granične) vrednosti za kardiolońke dogaĎaje (14 pmol/L). Jarai i saradnci [71] su sproveli istraņivanje kod 198 vaskularnih hirurńkih bolesnika (karotidna hirurgija, hirurgija abdomimalne aorte i vaskularna rekonstrukcija donjih ekstremiteta) i publikovali, slično nańim rezultatima, da je medijana preoperativne koncentracije kopeptina 7 pmol/L, ali da 24,7% bolesnika ima koncentraciju ˃14 pmol/L, tj. da skoro svaki 4. bolesnik ima znake aktivirane osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg i pojačanu sekreciju vazopresina već preoperativno. Starije ņivotno doba, fiziolońki i emotivni stres pre operacije, hronični bol, nedijagnostikovana koronarna ishemijska bolest, i prisustvo simptomatske i asimptomatske srčane insuficijencije su potencijalno razlozi za visoku incidenciju preoperativno povińene koncentracije kopeptina.[71] U nańoj studiji, utvrĎeno je postojanje značajne povezanosti vrednosti preoperativne koncentracije kopeptina sa starońću bolesnika, sa vrednońću intraoperativnog kopeptina i sa brojem doza intraoperativno primenjenog fenilefrina i urapidila. Bolesnici sa vińim vrednostima preoperativne koncentracije kopeptina su bili stariji, ali starost bolesnika se nije izdvojila kao nezavisni prediktor preoperativne koncentracije kopeptina. Ispitanici sa vińim vrednostima preoperativnog kopeptina su imali vińe vrednosti intraoperativnog kopeptina i veći broj doza intraoperativno primenjenog fenilefrina i urapidila. Ni jedan od navedenih parametara se nije izdvojio kao nezavisno povezan sa preoperativnom konentracijom kopeptina. U studiji koju su objavili Jarai i saradnici, starost bolesnika, hsCRP i koncentracija kreatinina su se u multivarijantnoj linearnoj regresionoj analizi pokazali kao nezavisni pokazatelji koncentracije kopeptina, iako su navedene 3 varijable opisivale samo 18,1% varijacija vrednosti kopeptina.[71] Preoperativna koncentracija kopeptina je bila vińa kod bolesnika sa ulcerisanim plakom u poreĎenju sa druga dva histopatolońka tipa, a statističkom analizom je pokazano da je ta razlika na granici statističke značajnosti. Aterosklerotični moņdani udar nastaje kao posledica rupture aterosklerotskih plakova. Malo je poznato o faktorima koji predisponiraju rupturu plaka sa nastankom sledstvenih embolizacija. Stabilizacija plaka koji ima embolegeni potencijal je glavni cilj lečenja karotidne arterijske bolesti, bilo medikamentozno ili hirurńki. Histopatolońke studije su pokazale da kalcifikovani plakovi su stabilni, sa niņim rizikom za nastanak tromboembolizma i rupture u karotidnu arteriju. Nasuprot tome, ulcerisani plakovi su mnogo trońniji, podloņniji nastanku rupture i embolizacijama u perioperativnom periodu, i predstavljaju nezavistan prediktor razvoja perioperativnog tranzitornog ishemijskog 96 ataka.[124] Iako se morfologija plaka ne uzima u obzir prilikom odluke i postavljanja indikacije za hirurńko lečenje, ona ima značajnu ulogu s obzirom na direktnu povezanost sa rizikom nastanka embolizacija i okluzije arterijskog krvnog suda i sledstvenog nastanka cerebralne ishemije. Iz tih razloga od značaja je ne samo dijagnoza prisustva već i prepoznavanje tipa aterosklerotskog plaka koji je čeńće povezan sa nastankom simptoma. Visoka koncentracija kopeptina kod bolesnika sa lońim ishodom posle moņdanog udara moņe da ukaņe na prisustvo nestabilnog plaka.[125, 126] Pored poznavanja stepena stenoze, povińena preoperativna koncentracija kopeptina kod bolesnika sa ulcerisanim plakom ukazuje na potencijalnu ulogu kopeptina u poboljńanju prepoznavanja bolesnika sa visokim perioperativnim rizikom. Rezultati nańeg istraņivanja su pokazali da su bolesnici sa preoperativno vińom koncentracijom kopeptina intraoperativno dobili veći broj doza fenilefrina i urapidila, ukazujući na potencijalno veću hemodinamsku nestabilnost tokom operacije. Drugim rečima, bolesnici sa vińim vrednostima preoperativnog kopeptina su čeńće bili hipotenzivni ili je krvni pritisak tokom klemovanja karotidne arterije odrņavan u opsegu ņeljenih vrednosti primenom fenilefrina. Preoperativno povińena koncentracija kopeptina kod bolesnika koji su zahtevali veći broj doza fenilefrina tokom operacije govori u prilog preoperativne stimulacije arginin vazopresin sistema ńto olakńava praņnjenje endogenih depoa vazopresina i dovodi do relativnog deficita tokom i posle operacije. Colson i saradnici [127] su publikovali rezultate studije u koju su uključili 64 bolesnika planiranih za elektivno kardiohirurńko lečenje kojima su pratili pre, tokom i 8h posle vantelesnog krvotoka koncentraciju vazopresina i kopeptina u plazmi. Pokazali su da bolesnici, kod kojih je bila prisutna postoperativna hipotenzija i bila neophodna primena noradrenalina kako bi se odrņao srednji arterijski pritisak vińi od 60 mmHg, su imali značajno vińu koncentraciju kopeptina pre započinjanja vantelesnog krvotoka i niņu koncentraciju vazopresina 8h posle zavrńetka vantelesnog krvotoka. Colson i saradnici su objavili da preoperativna koncentracija kopeptina koja najbolje predviĎa pripadnost populaciji sa postoperativnom hipotenzijom bila je 9,43 pmol/L.[127] Prema rezultatima nańe studije na osnovu preoperativne analize kopeptina i drugih kliničkih parametara, preoperativna identifikacija bolesnika koji će patiti od perioperativnih neurolońkih i kognitivnih poremećaja se ne moņe postići. Pokazano je da je preoperativna koncentracija kopeptina ujednačena meĎu bolesnicima sa postoperativnim neurolońkim i kognitivnim komplikacijama i bez tih komplikacija, kako tokom hospitalizacije tako i tokom 97 perioda praćenja. Analizom ROC krive preoperativne koncentracije kopeptina nije uspostavljna cut-off vrednost kopeptina za predikciju postoperativnih neņeljenih dogaĎaja. Diskriminativna sposobnost preoperativne koncentracije kopeptina da ukaņe na pripadnost populaciji sa ranim postoperativnim neurolońkim deficitom je niska - AUC 0,559; sa kognitivnim deficitom prvog postoparativnog dana - AUC 0,611; sa kognitivnim deficitom tokom perioda praćenja - AUC 0,678 i sa komplikacijama godinu dana posle operacije - AUC 0,672). Nasuprot rezultatima nańeg ispitivanja, Schrimpf i saradnici [119] su pokazali da preoperativna, ali ne i postoperativna koncentracija kopeptina nezavisno predviĎa postoperativne MACE dogaĎaje (velike kardiolońke dogaĎaje (infarkt miokarda, kardiovaskularni smrtni ishod, akutni koronarni sindrom)) kod svih vaskularnih hirurńkih bolesnika osim bolesnika sa preoperativnom dijagnozom bubreņne difunkcije, kod kojih je prediktivni značaj kopeptina značajno umanjen. Jarai i saradnici [71] su takoĎe pokazali prediktivni značaj preoperativnog kopeptina na nastanak postoperativnih kardiolońkih komplikacija. Za razliku od rezultata nańeg ispitivanja kojima smo pokazali da je medijana preperativne koncentracije kopeptina kod bolesnika sa ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama bila 9,1 pmol/L, a kod bolesnika sa intrahospitalnim neurolońkim dogaĎajem 9,8 (4,8-19,3) pmol/L, u studiji koju su objavili Schrimpf i saradnici [119] medijana preoperativne koncentracije kopeptina je bila sličnog ranga kod bolesnika koji nisu imali kardiolońke komplikacije (9,75 pmol/L (80-321,60 pmol/L)) dok je kod bolesnika sa MACE bila značajno vińa (18,89 pmol/L (4,80-180,70 pmol/L)). Za razliku od prethodno navedenih studija u koje su uključeni različiti vaskularni hirurńki bolesnici u nańe istraņivanje smo uključili samo bolesnike podvrgnute karotidnoj hirurgiji. Vremenski momenat u kome je uzet uzorak krvi za preoperativnu analizu u nańem istraņivanju se razlikuje od momenta u prethodno navedenim studijama koje su pokazale njegovu prediktorsku ulogu: u nańoj studiji uzorak krvi je uzet 12-18 h pre operacije (dan pre operacije) dok je u navedenim studijama analiza raĎena neposredno pre operacije. Na vrednost preoperativne koncentracije kopeptina mogu uticati različiti dodatni faktori, uključujući i psiholońki stres. Rezultati skorańnjeg istraņivanja,[128] su pokazali da se koncentracija kopeptina, paralelno koncentraciji kortizola, povećava u uslovima fiziolońkog stresa (posebno ako postoji osećaj pritiska i ņelje za begstvom). MeĎutim, u uslovima psiholońkog stresa kod bolesnika sa dijabetes insipidusom, jedino se koncentracija kortizola 98 povećava, dok se koncentracija kopeptina ne menja. Taj rezultat ukazuje na dva vaņna elementa. Prvo, koncentracija kopeptina mora oprezno da se interpretira u uslovima psiholońkog stresa. Drugo, izmenjena koncentracija kopeptina u uslovima psiholońkog stresa postavlja pitanje značaja jedne fiksne cut-off (granične) vrednosti u kliničkoj praksi, obzirom da se krv i uzima bolesnicima koji osećaju anksioznost i napetost. Ovo moņe biti i objańnjenje za niņu medijanu preoperativne koncentracije kopeptina u nańem istraņivanju u poreĎenju sa navadenim istraņivanjima kod vaskularnih hirurńkih bolesnika. Dodatno, primarni ishod ispitivanja u nańoj studiji je nastanak neurolońkog i kognitivnog dogaĎaja, dok je primarni ishod ispitivanja u navedenim studijama [71, 119] koje su ispitivale i pokazale prediktivnu ulogu preoperativnog kopeptina – kardiolońki neņeljeni ishod. Mehanizmi perioperativnih neurolońkih i kardiolońkih neņeljenih dogaĎaja nisu potpuno isti. Istraņivanjem smo pokazali da se meĎu svim ispitivanim preoperativnim faktorima rizika za aterosklerozu i pridruņenim bolestima, jedino puńenje cigareta izdvojilo kao značajno povezano sa intraoperativnom koncentracijom kopeptina. Intraoperativna i postoperativna koncentracija kopeptina je bila značajno niņa kod puńača u poreĎenju sa nepuńačima. Moguće obrazloņenje za različitu koncentraciju kopeptina kod puńača i nepuńača, dolazi iz fiziolońkog efekta puńenja i samih karakteristika operacije. Poznato je da stimulacija karotidnih baroreceptora tokom operacije i dilatacije karotidne arterije sa plasiranjem stenta uzrokuje refleksnu inhibiciju adrenergičke stimulacije perifernih krvnih sudova i povećanu srčanu parasimpatičku stimulaciju, ńto zajedno doprinosi nastanku hipotenzije i bradikardije. Rezultati dosadańnjih istraņivanja su pokazali da bolesnici sa istorijom puńenja imaju niņi rizik za razvoj hemodinamske nestabilnosti i perzistentnog hemodinamskog depresivnog efekta.[124] Moguće objańnjenje je da su puńači zańtićeni od hemodinamskog depresivnog efekta, imajući u vidu da kod puńača postoji povińen simpatički tonus i oslobaĎanje adrenalina i noradrenalina, ńto dovodi do povećanja krvnog pritiska i srčane frekvencije. TakoĎe kod puńača, usled smanjene komplijanse celog vaskularnog korita, funkcija baroreceptora je poremećena, tj. smanjena.[124] Svi navedeni efekti zajedno doprinose manjoj sekreciji vazopresina i kopeptina u toj grupi bolesnika. Drugi faktori, značajno povezani sa intraoperativnom koncentracijom kopeptina, su preoperativna i postoperativna koncentracija kopeptina, postoperativna koncentracija 99 kortizola i intraoperativna i postoperativna koncentracija glukoze u krvi. Povezanost je bila takva da su bolesnici sa vińim intraoperativnim vrednostima kopeptina imali vińe vrednosti preoperativnog i postoperativnog kopeptina, postoperativnog kortizola i intraoperativne i postoperativne koncentracije glukoze u krvi. Rezultati nańe studije su pokazali da postoji nezavisna povezanost intraoperativne koncentracije kopeptina sa intrahospitalnim neurolońkim komplikacijama i duņinom hospitalizacije. Drugim rečima, vińe vrednosti intraoperativne koncentracije kopeptina predstavljaju prediktor perioperativnih neurolońkih komplikacija i produņenog bolničkog lečenja, ńto bi se moglo objasniti komplikovanim tokom lečenja bolesnika sa neurolońkim deficitom. Intraoperativni kopeptin je značajno povezan sa nastankom ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija i to tako da vińa vrednost intraoperativne koncentracije kopeptina je jedan od predisponirajućih faktora za nastanak ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija i veći broj pogorńanih varijabli neuropsihometrijskih testova. Rezultati nańe studije su pokazali da je postoperativna koncentracija kopeptina bila značajno vińa kod bolesnika koji su imali operaciju kontralateralne unutrańnje karotidne arterije do 3 meseca pre operacije od interesa. Postoperativna koncentracija kopeptina bila značajno povińena kod bolesnika koji su imali bar jednu epizodu hipotenzije, kod bolesnika koji su intraoperativno dobili bar jednu dozu fenilefrina, koji su dobili urapidil i ukoliko su ekstubirani u jedinici intenzivnog lečenja. TakoĎe, bolesnici sa postoperativnim ranim neurolońkim komplikacijama, bilo kojim intrahospitalnim komplikacijama, ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama i sa kognitivnim disfunkcijama posle 6 meseci su imali značajno vińe vrednosti postoperativne koncentracije kopeptina. Univarijantnom regresionom analizom je pokazano da su postoperativne vrednosti kopeptina statistički značajno povezane sa sledećim faktorima: operacija kontralateralne karotidne arterije koja je prethodila operaciji od interesa do mesec dana, intraoperativna hipotenzija i hipertenzija i intraoperativna primena fenilefrina i urapidila, ekstubacija u jedinici intenzivnog lečenja, sa postoperativnim ranim neurolońkim komplikacijama, bilo kojim komplikacijama, ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama i sa kognitivnim disfunkcijama posle 6 meseci. TakoĎe, postoperativni kopeptin je bio vińi kod bolesnika sa vińim vrednostima intraoperativne i postoperativne glukoze u krvi, vińim postoperativnim kortizolom i vińim vrednostima intraoperativnog kopeptina. 100 Od preoperativnih faktora, statistički značajna povezanost je naĎena operacijom suprotne karotidne arterije do mesec dana pre operacije od interesa. Vińe vrednosti postoperativnog kopeptina su kod bolesnika kod kojih je operisana druga karotidna arterija do mesec dana pre operacije od interesa. Postoperativno povińena koncentracija kopeptina kod bolesnika kojima je operacija druge suprotne karotidne arterije prethodila do mesec dana ukazuje na moguće kumulativni efekat stresa kada se dve operacije izvode u intervalu do tri meseca, ńto je uticalo na vrednosti kopeptina, kao suptilnijeg parametra stresa ali ne i na postoperativnu koncentraciju kortizola. U nańoj studiji, 46 (46,9%) bolesnika su intraoperativno imali bar jednu epizodu hipotenzije. Fenilefrin je intraoperativno primenjen kod 37 (37,8%) bolesnika, za terapiju hipotenzije i odrņavanje arterijskog krvnog pritiska bar 20% iznad prosečnih vrednosti tokom klemovanja karotidne arterije. Statistički značajno vińe vrednosti postoperativnog kopeptina su zabeleņene kod hemodinamski nestabilnih bolesnika odnosno kod hipotenzivnih i hipertenzivnih bolesnika i kod onih kod kojih je terapija fenilefrinom korińćena za postizanje vrednosti krvnog pritiska tokom klemovanja karotidne arterije za 20% vińih od preoperativnih. Tokom karotidne endarterektomije, kod bolesnika u opńtoj anesteziji značajno čeńće nastaje intraoperativna hipotenzija i postoperativna hipertenzija u poreĎenju sa izvoĎenjem operacije u regionalnoj anesteziji. Svi anestetici ispoljavaju hemodinamike efekte, smanjenjem perifernog vaskularnog tonusa i direktnim dejstvom na kontraktilnost miokarda, bez isticanja da je neki anestetik bolji u smanjenju hemodinamske nestabilnosti ili poboljńanju ishoda posle karotidne hirurgije.[18] Tokom karotidne hirurgije postoji hirurńko povlačenje i uklanjanje senzornih nervnih zavrńetaka sa arterijskog zida, ńto uzrokuje poremećaj baroreceptorske senzitivnosti i hemodimasku nestabilnost tokom i posle hirurńke procedure u 12 do 54% bolesnika.[17] Hemodinamska nestabilnost traje satima do danima posle procedure i uzrok je perioperativnih kardiolońkih i neurolońkih komplikacija.[32] Vremenom se baroreceptorska funkcija stabilizuje, i bolesnici su tokom kasnog postoperativnog perioda hemodinamski stabilni. Osnovni patofiziolońki mehanizam kojim se moņe objasniti porast koncentracije kopeptina u odgovoru na pad krvnog pritiska u nańoj ispitivanoj populaciji bolesnika je aktivacija 101 baroreceptora u karotidnom telu i luku aorte, ńto predstavlja primarni stimulus za sekreciju vazopresina u hipotenzivnim stanjima.[129] Pod normalnim, fiziolońkim okolnostima, sekrecija arginin vazopresina, i kopeptina, je uglavnom regulisana promenom plazma osmolalnosti.[130] MeĎutim, u stanjima hipotenzije, sekrecija arginin vazopresina je uglavnom kontrolisana baroreceptorskim refleksima.[130] Pad krvnog pritiska za vińe od 20- 30% od uobičajenih vrednosti, uzrokuje porast sekrecije vazopresina koja postaje nekoliko puta veća u poreĎenju sa sekrecijom i koncentracijom potrebnom za nastanak maksimalnog antidiuretskog efekta.[69] Analizom nańih rezultata zapaņa se da su se nastanak intrahospitalnih bilo kojih komplikacija i poremećaji kognitivnih funkcija posle perioda praćenja izdvojili kao nezavisno povezani sa vrednostima postoperativnog kopeptina, ńto nam ukazuje da visoke vrednosti postoperativne koncentracije kopeptina su uvek povezane, sa pojavom intrahospitalnih ukupnih komplikacija, i pojavom kognitivnih disfunkcija posle perioda praćenja od 6 meseci. Drugim rečima, kao prediktor pojave ukupnih postoperativnih komplikacija izdvojio se postoperativni kopeptin. Postoperativna koncentracija kopeptina je značajno vińa u grupi bolesnika sa postoperativnim neurolońkim komplikacijama (uključujući moņdani udar i tranzitorni ishemijski atak) i u grupi bolesnika sa ukupnim (neurolońkim i neneurolońkim) komplikacijama posle operacije u poreĎenju sa bolesnicima koji nisu imali te komplikacije, odnosno postoperativna koncentracija kopeptina se povećava sa teņinom komplikacije nastale neposredno posle karotidne endarterektomije. Kod bolesnika sa intrahospitalnim komplikacijama nevezanim za neurolońki dogaĎaj medijana je 72,5 (42,1-176,0) pmol/L, kod bolesnika sa perioperativnim neurolońkim dogaĎajem medijana je bila 293,1 (167,0-307,6) pmol/L). S druge strane, postoperativna koncentracija kortizola je bila značajno povińena samo kod bolesnika sa neurolońkim komplikacijama (moņdani udar i tranzitorni ishemijski atak). Taj nalaz je u saglasnosti sa rezultatima studije koje su objavili Katan i saradnici [78] da je kopeptin mnogo suptilniji pokazatelj stresa, s obzirom da je koncentracija kopeptina značajno vińa kod nehirurńkih bolesnika sa umerenim stepenom stresa u poreĎenju sa zdravim kontrolama bez očiglednog stresa, a koncentracija kortizola je slična u svim ispitivanim grupama. U studiji koja je obuhvatila 20 zdravih osoba, 25 bolesnika na odeljenjima opńte bolnice i 29 bolesnika podvrgnutih kardiohirurńkim procedurama, koncentracija kopeptina je bila značajno niņa kod zdravih kontrola i iznosila je 4,3 (3,2-5,5) pmol/L, u poreĎenju sa nehirurńkim (17,5 (6,4-24,1) pmol/L, p<0,001) i hirurńkim bolesnicima posle ekstubacije (67,5 (37,8-110,0) pmol/L, p<0,001).[78] Nańi rezultati da je koncentracija kopeptina ali ne i 102 koncentracija kortizola značajno vińa kod bolesnika sa neneurolońkim komplikacijama (ńto bi odgovaralo stanju umerenog stepena stresa), u poreĎenju sa koncentracijom kopeptina kod bolesnika bez komplikacija (ńto bi odgovaralo stanju minimalnog ili odsutnog stresa) povećava snagu pretpostavke da kopeptin odraņava direktnije i ranije odgovor na stres u poreĎenju sa kortizolom. Značajna korelacija postoperativne koncentracije kopeptina i kortizola znači da se oba hormona oslobaĎaju u odgovoru na aktivaciju osovine hipotalamus- hipofiza-nadbubreg, s tim ńto kopeptin reflektuje stres odgovor na vińem nivou (nivo hipotalamusa i hipofize) dok kortizol odraņava periferni stres odgovor na nivou nadbubreņne ņlezde. Postoji cirkadijalni ritam lučenja kortizola koji se gubi u uslovima stresa. U studiji Morgenthaler i saradnika [82] ispitivana je prognostička tačnost koncentracije kopeptina kod uzastopnih bolesnika primljenih u jedinicu intenzivnog lečenja (101 bolesnik) koji su na prijemu klasifikovani prema kliničkoj slici u jednu od sledećih dijagnostičkih kategorija: bolesnici sa sistemskim inflamatornim odgovorom (SIRS), sepsom, teńkom sepsom ili septičnim ńokom. Kod kritično obolelih, koncentracija kopeptina se povećavala sa teņinom bolesti, tako da je najniņa koncentracija kopeptina registrovana kod bolesnika sa sistemskim inflamatornim odgovorom, vińa koncentracija kod bolesnika sa sepsom i teńkom sepsom, a najvińa kod bolesnika sa simptomima i znacima septičnog ńoka. Koncentracija u septičnom ńoku je 30 puta vińa nego kod zdravih i 6 puta vińa nego kod bolesnika sa znacima sistemskog inflamatornog odgovora. Koncentracija kopeptina prvog dana na prijemu u jedinicu intenzivnog lečenja je bila značajno vińa u nepreņivelih nego preņivelih sa septičnim ńokom. Bolesnici koji su zahtevali terapiju noradrenalinom su imali vińu koncentraciju kopeptina nego nelečeni bolesnici. Autori su istakli da nije potpuno jasno da li je taj porast koncentracije kopeptina direktno posledica terapije noradrenalinom ili odraņava povezanost koncentracije kopeptina i teņine septičnog ńoka. Bolesnici sa septičnim ńokom čeńće primaju terapiju noradrenalinom nego septični bolesnici kod kojih klinička slika joń uvek nije progredirala do stanja septičnog ńoka.[82] Rezulati nańe studije su pokazali da je dijabetes značajno čeńće zastupljen kod bolesnika sa perioperativnim neurolońkim i ukupnim komplikacijama. TakoĎe, kod bolesnika sa perioperativnim neurolońkim deficitom, intraoperativna i postoperativna koncentracija glukoze u krvi je bila značajno vińa u poreĎenju sa bolesnicima bez navedenih komplikacija. Nańi rezultati su konzistentni sa rezultatima drugih studija koje su pokazale da dijabetes povećava rizik nastanka moņdanog udara posle endarterektomije karotidne arterije. U 103 retrospektivnom revijalnom prikazu vińe od 6000 bolesnika uključenih u Ontario Carotid Endarterectomy Registry, Tu i saradnici [115] su objavili da dijabetes meĎu drugim faktorima rizika predstavlja nezavistan prediktor moņdanog udara ili smrtnog ishoda unutar 30 dana od operacije (OR 1,28, P=0,04). Kragsterman i saradnici [131] su potvrdili tu povezanost u Ńvedskoj kohorti ispitanika (OR 1,41, P=0,02). Rothwell i saradnici [132] su pokazali u meta- analizi dostupne literature da starost bolesnika preko 75 godina je faktor rizika za nastanak moņdanog udara ili smrtnog ishoda i taj rizik se povećava za 36% posle karotidne endarterektomije. Na osnovu dosadańnjih istraņivanja, bolesnici sa dijabetes melitusom su u značajno vińem riziku za nastanak bilo koje vaskularne bolesti, a posebno karotidne arterijske bolesti. Brojne studije su ukazale na značaj kontrole glikemije u cilju smanjenja napredovanja vaskulopatija i rizika razvoja moņdanog udara u toj populaciji.[26] Niņi rizik razvoja moņdanog udara sa boljom kontrolom koncentracije glukoze u krvi je zabeleņen i kod bolesnika kod kojih nije postavljena dijagnoza dijabetesa. Klinički i eksperimentalni podaci ukazuju da hiperglikemija utiče na remodelovanje arterijskih krvnih sudova, da sniņava prag za ishemijsko ońtećenje neurona, povećava volumen infarkta posle fokalne ishemije, i udruņena je sa povińenim morbiditetom i mortalitetom u hirurńkoj jedinici intenzivnog lečenja.[26] McGirt i saradnici su u svoje istraņivanje uključili 1201 bolesnika planiranih za operaciju karotidne arterije, kod kojih je na jutro operacije (do 3 h preoperativno) merena koncentracija glukoze u serumu.[26] Povińena koncentracija glukoze je bila povezana sa malim, ali statistički značajnim, povećanjem incidencije perioperativnog moņdanog udara ili tranzitornog ishemijskog ataka, infarkta miokarda i smrtnog ishoda. Osnova povezanosti izmeĎu hiperglikemije i moņdanog udara i ishoda verovatno leņi u sledećem: hiperglikemija, izolovano ili u sklopu dijabetesa, je u dobro poznatoj korelaciji sa vaskulopatijama koje uključuju i centralni nervni sistem.[133] Ukoliko nastane ishemija, povińena koncentracija glukoze u mozgu u vreme ishemije dovodi do egzacerbacije ishemijskog neurolońkog ońtećenja pretvarajući diskretno klinički nemanifestno ońtećenje u klinički očigledno, a blago kliničko ońtećenje u potencijalno onesposobljavajuće.[134] Smatra se da je taj efekat rezultat prvenstveno intracelularne laktatne acidoze nastale tokom ishemije u prisustvu hiperglikemije, ńto pojačava već postojeći fiziolońki proces koji dobodi do ońtećenja. Kritično za laktatnu acidozu i pogorńanje ońtećenja je prisustvo glukoze koja je ―zaključana‖ u moņdanim ćelijama u vreme ishemije. 104 Hiperglikemija koja se kompletno povukla pre ishemijskog ońtećenja ili hiperglikemija koja počinje pońto se inzult zavrńio, nema efekta na ishod.[134] Pasternak i saradnici [135] su pokazali postojanje korelacije izmeĎu koncentracije glukoze u krvi tokom operacije cerebralne aneurizme (period klemovanja) i 3-mesečni neurolońki ishod. Koncentracija glukoze vińa od 129 mg/dL u vreme plasiranja klipsa je bila udruņena sa poremećajem psihometrijskih testova, i koncentracija vińa od 152 mg/dL je bila povezana sa lońijim funkcionalnim ishodom. Hiperglikemija nije uticala na mortalitet. Nańim istraņivanjem je pokazano da je postoperativna koncentracija kopeptina povińena kod bolesnika sa neurolońkim i ukupnim komplikacijama i sa postoperativnim kognitivnim disfunkcijama (ranim i perzistentnim). TakoĎe pokazano je da je intraoperativno povińena koncentracija kopeptina nezavisni prediktor perioperativnog neurolońkog dogaĎaja, dok je za postoperativnu koncentraciju kopeptina pokazano da je značajno povezana ali se nije izdvojila kao nezavisni pokazatelj neurolońkog ishoda operisanih bolesnika. U tumačenju tog rezultata smo bili oprezni, s obzirom da je perioperativni neurolońki deficit zabeleņen kod samo 4 bolesnika, i za dalje tumačenje smo koristili ROC krive. Nańi rezultati su takoĎe pokazali da su sa pojavom perioperativnog neurolońkog deficita, pored intraoperativne i postoperativne koncentracije kopeptina, značajno povezani i sledeći faktori: intraoperativna i postoperativna koncentracija glukoze i postoperativna koncentracija kortizola. Analizom ROC krive pokazalo se da koncentracija kopeptina u serumu 3 h posle operacije vińa od 124,6 pmol/L predviĎa neurolońki deficit posle karotidne endarterektomije sa senzitivnońću 100,0% i specifičnońću 73,4% i da je diskriminativna sposobnost postoperativne koncentracije kopeptina da prepozna pripadnost grupi bolesnika sa perioperativnim neurolońkim dogaĎajem visoka i vińa - AUC 0,912, u poreĎenju sa drugim ispitivanim biohemijskim parametrima (AUC intraoperativne koncentracije kopeptina 0,731; AUC postoperativne koncentracije kortizola 0,700; AUC intraoperativne glukoze u krvi 0,709; AUC postoperativne glukoze u krvi 0,600). U nańem istraņivanju, postoperativni neurolońki deficit je bio značajno povezan sa ekstubacijom u operacionoj sali i duņinom hospitalizacije, i to tako da bolesnici koji su imali neurolońki deficit su reĎe ekstubirani u operacionoj sali i imali su duņu hospitalizaciju. Ti rezultati su očekivani obzirom na vrstu komplikacije i odsustvo ispunjavanja svih kriterijuma koji treba da budu zadovoljeni pre ekstubacije bolesnika i komplikovan postoperativni tok bolesnika sa neurolońkim komplikacijama. 105 Značaj kopeptina kod bolesnika sa moņdanim udarom je evaluiran u studiji koju su objavili Maravić-Stojković i saradnici [103]. Autori su u studiju uključili 21 bolesnika kod kojih je uraĎena endarterektomija unutrańnje karotidne arterije komplikovana cerebrovaskularnim inzultom koji je potvrĎen CT-om endokranijuma i 21 uspeńno operisanog bolesnika bez bilo kakve komplikacije posle operacije karotidne arterije. Bolesnike sa moņdanim udarom su uključili 3 h posle početka simptoma. Pratili su 1-mesečno preņivljavanje. Koncentracija kopeptina je bila značajno vińa kod bolesnika sa moņdanim udarom (81,50 ± 59,00 pmol/L) u poreĎenju sa koncentracijom kopeptina kod operisanih bolesnika bez komplikacija (41,40 ± 22,90 pmol/L; P=0,025). Koncentracija kopeptina je bila značajno vińa kod bolesnika sa smrtnim ishodom (616,8 ± 385,03 pmol/L) u poreĎenju sa preņivelim bolesnicima nakon preleņanog perioperativnog moņdanog udara (103,80±75,40 pmol/L; P=0,030). TakoĎe, kod bolesnika sa moņdanim udarom pokazali su značajno vińu koncentraciju IL-6 (49,68 ± 48,47 sa moņdanim udarom; 22,90 ± 7,70 pmol/L bez postoperativnih komplikacija; P=0,043) i hsCRP (64,56 ± 62,13 sa moņdanim udarom; 2,48 ± 1,76 mg/L; P=0,002). Iako, se u rezultatima studije Maravić-Stojković i saradnika [103] zapaņa postojanje vińe koncentracije kopeptina posle nekomplikovane operacije karotidne arterije (41,40 ± 22,90 pmol/L) u poreĎenju sa koncentracijom kopeptina u zdravoj populaciji bez ikakvog stresa [106] i da je koncentracija kopeptina 3 h posle početka razvoja perioperativnog moņdanog udara statistički značajno vińa nego kod bolesnika bez bilo kakve komplikacije posle uspeńne operacije, ta studija je uključila samo 21 bolesnika i ostalo je nerazjańnjeno da li su već preoperativno i intraoperativno merene koncentracije kopeptina značajno različite meĎu bolesnicima sa i bez komplikacija posle operacije. TakoĎe, ostalo je nerazjańnjeno da li perioperativno (preoperativno, intraoperativno ili postoperativno) merena koncentracija kopeptina moņe da bude rani predskazatelj rizika za razvoj perioperativnog neurolońkog i kognitivnog deficita, i koja je cut-off vrednost koncentracije kopeptina iznad koje se mogu očekivati perioperativne i odloņene komplikacije. Rezultati dosadańnjih istraņivanja su pokazali da je koncentracija arginin vazopresina u korelaciji sa ishemijskim moņdanim udarom i sa teņinom moņdanog udara, sa naglaskom da je jedan od prvih merljivih fiziolońkih odgovora na cerebralnu ishemiju aktivacija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg. Katan i saradnici [106] su u studiji koja je obuhvatila 359 bolesnika sa ishemijskim moņdanim udarom, medijane starosti 75 (63-83) godina, pokazali da je kopeptin na prijemu bolesnika u bolnicu u značajnoj pozitivnoj korelaciji sa teņinom moņdanog udara (koncentracija kopeptina se povećava sa teņinom kliničke slike moņdanog 106 udara) i veličinom lezije na snimku magnetne rezonance glave. Koncentracija kopeptina je bila značajno vińa kod bolesnika sa nepovoljnim tokom i lońim funkcionalnim ishodom (19,4 (8,7-36,6) pmol/L kod bolesnika sa lońim funkcionalnim ishodom, odnosno 8,2 (4,5-14,5) pmol/L kod bolesnika sa povoljnim tokom; P<0,001).[106] Nije potuno jasan mehanizam kojim se moņe objasniti povińena koncentracija kopeptina kod bolesnika sa lońim ishodom lečenja različitih bolesti. Smatra se da prognostički značaj kopeptina kao hormona bar delom potiče iz pozitivne korelacije stepena odgovora na stres i veličine stresora (drugim rečima, teņine bolesti). Kao rezultat, kada je takva homeostaza masivno naruńena i individualni prag koji osigurava homeostazu prevaziĎen, onda je verovatno da će oporavak biti nekompletan i ishod nepovoljan. Dodatno, produņeno i jako visoka koncentracija hormona stresa ne samo da odraņava aktuelno ońtećenje već i direktno ńtetno deluje na proces oporavka.[95] Aktivacija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg je ključni deo endokrinog odgovora na stres, i nekoliko faktora stimulińe tu osovinu: ishemični inzult, globalna hipoksija,[120] teńka hipotenzija i oslobaĎanje inflamatornih medijatora IL-1 i IL-6.[121] Marrocco-Trischitta i saradnici su ispitivali stepen stresa kod bolesnika podvrgnutih karotidnoj hirurgiji i pokazali postojanje povińene koncentracije kortizola i adrenokortikotropnog hormona posebno posle klemovanja karotidne arterije.[52] Uzimajući te podatke u obzir, nańi rezultati ukazuju da ishemijski inzult tokom klemovanja karotidne arterije nije jedini faktor koji uzrokuje perioperativno oslobaĎanje kopeptina. Naime, taj porast moņe primarno nastati kao posledica aktivacije stres odgovora na hirurńku intervenciju,[123] tranzitornog poremećaja krvno- moņdane barijere ili čak subkliničkog ońtećenja moņdanih ćelija. Nekoliko inflamatornih markera koji se oslobaĎaju tokom operacije (kao ńto su TNF-α, IL-1, IL-6) imaju značajnu ulogu u aktivaciji osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubreg i sledstvenom oslobaĎanju kopeptina.[103] Nańim istraņivanjem je pokazana statistički značajna povezanost ishemijske bolesti srca i nastanka bilo kojih komplikacija posle godinu dana. Pokazali smo da kopeptin u bilo kom ispitivanom vremenskom intervalu nema prediktivnu ulogu za nastanak tih komplikacija. S obzirom na nisku incidenciju komplikacija posle godinu dana, mi smo ograničili nańu analizu tokom praćenja od godinu dana na sve uzroke morbiditeta i mortaliteta a ne posebno na 107 morbiditet i za uzrok specifičan mortalitet, ńto bi moņda moglo da pokaņe povezanost sa kopeptinom. Iz tog razloga, tako dobijeni rezultati bi bar delom mogli biti objańnjeni istovremenom analizom različitih vrsta komplikacija (smrtni ishod, stenoza karotidne arterije veća od 50%, infarkt miokarda i druge vrste morbiditeta) tokom perioda praćenja, a ne samo morbiditeta i specifičnih uzroka mortaliteta. Prema rezultatima dosadańnjih istraņivanja, oko 10-30% bolesnika [136] bez obzira na primenjenu vrstu anestezije,[137] imaju pogorńanje kognitivnih funkcija prvog postoperativnog dana.[37, 39, 138] Velika razlika u publikovanoj incidenciji nastanka postoperativnih kognitivnih disfunkcija se bar delimično moņe objasniti različitom metodologijom u različitim studijama, uključujući različit vremenski interval u kome su procenjivane kognitivne funkcije, izbor testova za ispitivanje kognitivnih funkcija i izbor ispitivanih kognitivnih domena, broj bolesnika uključenih u ispitivanje, nedostatak rezultata testova sprovedenih pre operacije, kratkotrajno praćenje bolesnika posle operacije, različite primenjene statističke metode i postojanje značajnih razlika u demografskim i kliničkim karakteristikama bolesnika (uključujući stepen stenoze operisane karotidne arterije, prisustvo preoperativnih simptoma cerebralne ishemije, starost, pol, nivo edukacije, protekli vremenski interval izmeĎu nastanka simptoma i revaskularizacije, i istoriju neurolońkih i psihijatrijskih bolesti).[42, 139, 140] Ne manje vaņno, neurokognitivni testovi su definisani da procenjuju globalnu cerebralnu funkciju, i nisu dovoljno senzitivni da detektuju male lezije ńto moņe uzrokovati da cerebralno ońtećenje postoji u odsustvu postoperativnih neurokognitivnih disfunkcija (kognitivno okultne lezije).[140] U nańoj studiji kognitivne funkcije su ispitivane prvog postoperativnog dana i 6 meseci posle operacije. Koristili smo bateriju od 10 testova neurokognitivnih funkcija u cilju procene prvenstveno sledećih kognitivnih domena: verbalnu (VLT) i vizuelnu memoriju (copyRay), paņnju i koncentraciju (TMT A i B, STRUP, DSST), jezik, tj. verbalnu fluentnost (COWA), vizuelnoprostornu organizaciju (TMT B, Ray, copy Ray test), i egzekutivne funkcije (Ray). Testovi su izabrani tako da se ispita funkcija obe hemisfere i korińćene su paralelne forme kako bi se smanjio efekat učenja pri ponovljenim ispitivanjima. Postoje mnogo ńire i sveobuhvatnije baterije testova ali smo mi radi boljeg prihvatanja, obzirom na mentalitet nańe populacije, starost bolesnika i bolničke uslove odlučili da koristimo testove razumnog broja i vremena trajanja,[37] u cilju da se testovi zavrńe za oko 30-40 minuta kako bi se smanjio 108 zamor i odrņala motivacija, koja moņe biti problematična u starijoj populaciji. TakoĎe na taj način smo imali za cilj da smanjimo osipanje broja bolesnika na kontrolnom pregledu tokom perioda praćenje posle 6 meseci. Ispitivali smo postoperativne kognitivne disfunkcije prvog postoperativnog dana (osim kod 3 bolesnika sa perioperativnim neurolońkim deficitom kod kojih je ispitivanje izvrńeno dan pre otpusta) obzirom da je oporavak bolesnika posle operacije karotidne arterije brz, zbog čega se očekuje da nema potencijalno negativnih efekata faktora povezanih sa hirurńkim oporavkom, kao ńto su bol, upotreba analgetika i sedativa, i poremećaji spavanja,[46] i većina bolesnika se već drugog ili trećeg postoperativnog dana otpuńtaju kući.[53] Prosečna duņina hospitalizacije u nańoj studiji je 3,3 dana (± SD 1,2 dana). TakoĎe, procena prvog postoperativnog dana se smatra najrelevantnijim vremenskim momentom za evaluaciju kognitivnih disfunkcija s obzirom da kognitivne disfunkcije mogu uticati na duņinu lečenja bolesnika u okruņenju ekstenzivnog monitoringa i jedinici intenzivnog lečenja, na duņinu bolničkog lečenja, na iskustvo bolesnika tokom bolničkog lečenja i dugoročni socijalni (druńtveni) ishod. Kod nańih ispitanika kognitivne funkcije smo ispitivali tokom perioda praćenja posle 6 meseci u cilju dijagnostike kognitivnih disfunkcija koje perzistiraju posle hirurńke intervencije. Kriterijumi za definisanje značajnih promena neuropsihometrijskih testova značajno se razlikuju meĎu studijama i smatra se da imaju uticaja na prijavljenu incidenciju postoperativnih kognitivnih disfunkcija.[37] Jedan od kriterijuma za definisanje pogorńanja neurokognitivnih funkcija je procenat (%) promena rezultata testova u odnosu na preoperativnu vrednost. Mi smo, postojanje kognitivnih disfunkcija definisali kao smanjenje rezultata sprovedenih testova kognitivnih funkcija vińe od 20% u odnosu na bazalnu vrednost, u 20 i vińe procenata ispitivanih varijabli (3 i vińe), ńto je jedan od čeńće korińćenih kriterijuma za dijagnostikovanje postoperativnih kognitivnih disfunkcija.[141] Definisanjem postojanja kognitivnih disfunkcija na osnovu procenta promene dobijenih rezultata testova, smanjuje se problem tumačenja rezultata kod bolesnika kod kojih su preoperativni rezultati testova niņi od prosečne vrednosti preoperativnih rezultata u celoj grupi. Kod tih bolesnika, smanjenje i pogorńanje rezultata testova bi se teņe uočilo ukoliko bi se za definisanje postojanja postoperativnih kognitivnih disfunkcija koristila fiksna numerička vrednost, kao ńto je npr. jedna ili vińe standardnih devijacija.[37] Postoji mogućnost korińćenja rezultata testova u kontrolnoj grupi u cilju definisanja prisustva kognitivnih disfunkcija ali je vrlo često problem izbora adekvatne kontrolne grupe. U nańem slučaju, idealno bi bilo da kontrolnu 109 grupu sačinjavaju bolesnici koji imaju karotidnu bolest i izloņeni su anesteziji ali se ne operińu, [46, 142] ili pak asimptomatski bolesnici sa visokim stepenom stenoze karotidne arterije na najboljoj medikamentoznoj terapiji, ńto se s obzirom na korist hirurńkog lečenja u toj grupi bolesnika smatra neetičkim.[139] Prethodna istraņivanja su analizom perioperativnih parametara pokazala da starije ņivotno doba (stariji od 75 godina) i dijabetes melitus predstavljaju jedine nezavisne prediktore nastanka postoperativnih kognitivnih disfunkcija.[40] Daljom analizom drugih parametara od značaja, pokazalo se da utiču ali ne i da su nezavisni prediktori kognitivnih poremećaja posle operacije a to su: godine edukacije, indeks telesne mase, istorija puńenja, ekstenzivna periferna arterijska okluzivna bolest, hipertenzija i duņina klemovanja karotidne arterije.[36] U nańem istraņivanju, incidencija ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija je bila 27,6% prvog postoperativnog dana, a incidencija kognitivnih disfunkcija tokom perioda praćenja posle 6 meseci 10,5%. Navedeni rezultati su u skladu sa do sada publikovanim.[37, 39, 53, 138] Simptomatski status na prijemu, nivo edukacije, strana operacije, stepen stenoze operisane i kontralateralne arterije, primena sedativne terapije, prisustvo dijabetesa i duņina trajanja klemovanja karotidne arterije se nisu značajno razlikovali meĎu bolesnicima sa kognitivnim poremećajima posle operacije, kako ranim tako i posle perioda praćenja. Rezultati nańe studije su pokazali da su se intraoperativna i postoperativna koncentracija kopeptina i postoperativna koncentracija kortizola izdvojili kao predisponirajući faktori za nastanak ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija u univarijantnoj regresionoj analizi. Pored kopeptina i kortizola, pokazano je da na pojavu ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija utiču i drugi faktori: postoperativna glukoza u krvi, intraoperativna hipotenzija i intraoperativna primena fenilefrina i efedrina. Bolesnici sa intraoperativnom hipotenzijom i sledstveno većom intraoperativnom primenom fenilefrina i efedrina su imali veći rizik nastanka ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. TakoĎe bolesnici koji su intraoperativno dobili veću dozu fenilefrina i veću dozu efedrina su imali veći rizik od ranog kognitivnog poremećaja. MeĎutim, ni jedan od napred navedenih statistički značajnih faktora se nije izvojio kao prediktor ranih postoperativnih kognitivnih poremećaja, ńto ukazuje da je nastanak ranog kognitivnog deficita pod uticajem vińe faktora koji ispoljavaju zajedničko dejstvo i dovode do nastanka tog postoperativnog poremećaja. 110 Bolesnici sa kognitivnim disfunkcijama posle 6 meseci su bili značajno stariji i imali su veći skor ranih kognitivnih disfunkcija. Učestalost ishemijske bolesti srca i bilo kojih komplikacija posle godinu dana praćenja je bila značajno veća u toj grupi bolesnika. U univarijantnoj logističkoj regresionoj analizi su se ishemijska bolest srca, skor ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija i postoperativna koncentracija kopeptina izdvojili kao značajno povezani sa nastankom kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Povezanost je bila takva, da prisustvo ishemijske bolesti srca povećava rizik nastanka kognitivnog poremećaja posle 6 meseci, ukazujući na značaj ekstenzivne ateroskleroze kod tih bolesnika i moguću ulogu u nastanku perzistentnih kognitivnih disfunkcija. Veći rizik nastanka kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci je postojao kod bolesnika sa postoperativno vińim vrednostima koncentracije kopeptina, koji se u multivarijantnoj linearnoj regresionoj analizi pojavio kao prediktor kognitivnog deficita posle 6 meseci, ukazujući na pojavu perzistentnog kognitivnog deficita kod bolesnika sa povińenim vrednostima postoperativnog kopeptina, ali i sa drugim vrednostima pod uticajem drugih faktora. TakoĎe, bolesnici koji su imali veći skor ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija su imali veći rizik nastanka perzistentnog kognitivnog poremećaja posle 6 meseci. U nańoj studiji je pokazano da simptomatski status ne utiče na nastanak kognitivnih disfunkcija posle karotidne hirurgije, kako ranih tako i posle 6 meseci. Plessers i saradnici [139] u revijalnom prikazu ističu da u većini analiziranih studija nema razlike u preoperativnom simptomatskom statusu ili incidenci moņdanog udara izmeĎu grupa koje su imale poboljńanje ili pogorńanje kognitivnih funkcija posle operacije.[136] Baracchini i saradnici [143] su publikovali poboljńanje kod simptomatskih bolesnika posle karotidne endarterektomije, sa napomenom da simptomatični bolesnici uključeni u tu studiju su imali značajno niņi bazalni preoperativni skor, ńto je moguće objańnjenje za tako dobijene rezultate. Pearson i saradnici [142] su u studiju uključili 39 bolesnika, prosečne starosti 71,5±6,0 godina, kod kojih je raĎena karotidna endarterektomija u lokalnoj anesteziji. Testove kognitivnih funkcija su radili 7 dane pre, 7 dana posle operacije i 3 meseca posle operacije. Stepen stenoze, pridruņene bolesti, strana operisane arterije i izbor hirurga nisu imali uticaj na izvoĎenje i rezultate kognitivnih testova, ńto je u saglasnosti sa rezultatima nańeg istraņivanja. Pearson i saradnici su meĎutim pokazali da je prisustvo simptoma odnosno moņdanog udara kod bolesnika na prijemu značajno uticalo na rezultate pojedinih kognitivnih testova, uključujući rezultate preoperativno izvedenih TMT A i TMT B testova, rezultate TMT B i 111 testova učenja posle 7 dana i testove verbalne fluentnosti 3 meseca posle operacije, odnosno na funkcije verbalne fluentnosti, verbalnog učenja i kognitivne fleksibilnosti.[142] Rezultati nańeg istraņivanja su pokazali da strana intervencije nema uticaja na nastanak ranih i kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci. Baracchini i saradnici [143] su pokazali da strana operacije nema efekta na bilo koju testiranu varijablu kognitivnih testova. Plessers i saradnici su, u revijalnom prikazu studija koje su istraņivale nastanak kognitivnih disfunkcija posle karotidne endarterektomije, publikovali da studije uključene u analizu nisu pokazale postojanje razlike u nastanku poboljńanja ili pogorńanja postoperativnih kognitivnih funkcija prema strani operisane unutrańnje karotidne arterije.[139] U nańem ispitivanju, u univarijantnoj regresionoj analizi ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija, starost bolesnika i prisustvo dijabetes melitusa se nisu izdvojili kao značajno povezani sa ranim postoperativnim kognitivnim disfunkcijama, dok je povezanost starosnog doba i nastanka kognitivnih poremećaja posle 6 meseci bilo na granici statističke značajnosti. S druge strane, Spearman-ovom korelacionom analozom smo pokazali da, sa starenjem (povećanjem godina ņivota) se povećava broj izmenjenih (pogorńanih) varijabli kognitivnih testova prvog postoperativnog dana, tj. sa starenjem bolesnika se pogorńavaju rezultati testova. Dosadańnja istraņivanja su pokazala da postoje različiti rezultati o uticaju starosti na razvoj postoperativnih kognitivnih disfunkcija, od studija u kojima ne postoji jasan efekat starenja na kogniciju [136, 137, 139, 144] do studija i sistematskih revijalnih prikaza u kojima je pokazano da starost bolesnika predstavlja nezavisni prediktor postoperativnih kognitivnih disfunkcija posle nekardijalne hirurgije.[40, 65, 104, 145] Wasser i sar. su uključili 19 bolesnika podvrgnutih plasiranju stenta u unutrańnju karotidnu arteriju i 27 bolesnika kod kojih je raĎena karotidna endarterektomija i pokazali da bolesnici mlaĎi od 68 godina nisu imali značajne promene kognitivnih funkcija, dok su bolesnici stariji od 68 godina pokazali značajno kognitivno smanjenje koje je posle plasiranja stenta bilo tranzitorno, dok se posle hirurgije odrņavalo i posle 3 meseca.[145] Mocco i saradnici su evaluirali 186 uzastopnih bolesnika, prosečne starosti 69,8 ± 8,5 godina, podvrgnutih karotidnoj endarterektomiji sa baterijom pet neuropsihometrijskih testova pre operacije, prvog postoperativnog dana i tokom praćenja posle 30 dana.[40] Oni su u svojim rezultatima naveli da je incidencija postoperativnih kognitivnih disfunkcija prvog postoperativnog dana 18%, a od svih analiziranih faktora rizika za nastanak kognitivnih 112 disfunkcija, jedino starost bolesnika se izdvojila kao nezavisni prediktor ranih kognitivnih disfunkcija (svaka dekada povećava rizik nastanka 1,9 puta). Slično sa nańim rezultatima, analizom su zabeleņili niņu incidenciju kognitivnih disfunkcija tokom praćenja, odnosno kod 9% bolesnika 30 dana posle operacije, a starost i dijabetes su se u multivarijantnoj regresionoj analizi izdvojili kao nezavisni prediktori. Objavili su da se sa starenjem i svakom dekadom ņivota rizik nastanka kognitivnih disfunkcija povećava za 2,5 puta, a sa dijabetesom rizik se povećava 4,5 puta. U podgrupnoj analizi simptomatskih i asimptomatskih bolesnika i nastanka kognitivnih disfunkcija prvog postoperativnog dana su pokazali da je starost značajan faktor rizika samo kod asimptomatskih bolesnika. Podgrupna analiza 30. postoperativnog dana je bila limitirana malim brojem bolesnika sa smanjenjem kognitivnih funkcija.[40] Nańi rezultati su u skladu sa navedenim rezultatima, koji nam ukazuju da starost bolesnika je jedan od predisponirajućih faktora koji utiče na nastanak kognitivnih poremećaja i da veći efekat ima na nastanak perzistentnih kognitivnih disfunkcija. Rezultati nańe studije su pokazali odsustvo razlike u duņini trajanja klemovanja unutrańnje karotidne arterije prema prisustvu postoperativnih kognitivnih disfunkcija. TakoĎe, u univarijantnoj analizi se duņina klemovanja karotidne arterije nije izdvojila kao značajno povezana sa postoperativnim kognitivnim disfunkcijama u bilo kom momentu procene, kao ni sa postoperativno merenom koncentracijom kopeptina. Negativni efekat intraoperativnog klemovanja unutrańnje karotidne arterije na kognitivne funkcije je ispitivan. Tokom klemovanja karotidne arterije, eventualno nastalo suptilno cerebralno ońtećenje se moņe manifestovati poremećajem kognitivnih funkcija. Smanjenje cerebralnog krvnog protoka nastalo tokom klemovanja karotidne arterije se moņe prepoznati na osnovu rezultata transkranijalnog Dopler ultrazvuka, regionalne cerebralne oksimetrije, elektroencefalografije i drugim oblicima monitoringa cerebralne funkcije. MeĎutim, da bi se smanjen cerebralni krvni protok manifestao ishemijom u EEG-u, potrebno je da postoji značajno smanjenje za vińe od 50% od bazalnih vrednosti.[38] Promene na transkranijalnom Dopleru su uočljive sa smanjenjem protoka za vińe od 28%. Drugim rečima, nastanak kognitivnih disfunkcija se moņe objasniti razvojem ishemije usled blagog ili umerenog smanjenja krvnog protoka koje ne mora da bude prepoznato raspoloņivim metodama monitoringa kao i ishemijom koja nije dovoljno teńka da uzrokuje promene na magnetnoj rezonanci.[138] 113 Heyer i saradnici su ispitivali kognitivne disfunkcije preoperativno i prvog dana posle operacije karotidne arterije.[38] U istraņivanje su uključili 34 uzastopnih bolesnika prosečne starosti 69,1 godina sa stenozom unutrańnje karotidne arterije vińe od 70%, kod kojih je raĎena operacija karotidne arterije u opńtoj anesteziji. Ukupno 41,2% bolesnika su imali simptomatsku bolest. Smanjenje kognitivnih funkcija postoperativno su registrovali kod 8 (24%) bolesnika. Kognitivne disfunkcije su čeńće bile zastupljene kod bolesnika sa duņim trajanjem klemovanja unutrańnje karotidne arterije (trajanje klemovanja 44,2 ± 16,2 min. kod bolesnika bez kognitivnih disfunkcija, 63,1 ± 16,9 min. kod bolesnika sa kognitivnim disfunkcijama; P=0,008).[38] Kod samo 1/8 (13%) bolesnika sa kognitivnim disfunkcijama je postojala cerebralna lezija na difuzionoj magnetnoj rezonanci, ńto bi ukazalo da kognitivne disfunkcije potiču pre svega iz regionalne hipoperfuzije distalnih krvnih sudova. Taj nalaz se mora oprezno tumačiti, s obzirom da nije jasno da li veličina i lokalizacija lezija ili pak niska senzitivnost testova korińćenih za procenu kognitivnih funkcija su razlog slabe korelacije ishemičnih lezija na magnetnoj rezonanci i postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Istovremeno, vińa incidencija kognitivnog deficita tokom prolongiranog klemovnja karotidne arterije je registrovana kod bolesnika kod kojih je korińćen ńant,[38] ńto ukazuje da su kognitivne disfunkcije povezane pre svega sa primenom ńanta a ne duņinom trajanja klemovanja karotidne arterije. U prilog tome govore i rezultati studije, koju su sproveli isti autori kod 139 bolesnika, da nastanak kognitivnih poremećaja nije povezan sa duņinom klemovanja karotidne arterije.[38] Negativan efekat ńanta na postoperativne kognitivne disfunkcije je potvrĎen studijom koju su publikovali Mazul-Sunko i saradnici.[144] U nańoj studiji, negativan ili bilo kakav uticaj ńanta nije pokazan obzirom da ni kod jednog bolesnika nije korińćen. Hipoteza da je hipoperfuzija značajno duņeg trajanja kod bolesnika sa duņim klemovanjem karotidne arterije u kognitivno ońtećenih bolesnika nije potvrĎena kako drugim [37, 138] tako i nańim ispitivanjem. Poznato je da cerebralna hipoperfuzija indukuje inflamatorni odgovor. Cerebralna hipoperfuzija moņe uzrokovati moņdani udar hemodinamskog porekla i minimalna suptilna cerebralna ońtećenja, koja mogu doprineti nastanku kognitivnih poremećaja. Palombo i sardnici [146] su istraņivali povezanost cerebralne hipoperfuzije tokom klemovanja karotidne arterije i suptilnog cerebralnog ońtećenja. Poredili su dve grupe bolesnika: grupu u kojoj je korińćen arterijski ńant tokom klemovanja unutrańnje karotidne arterije sa grupom bolesnika kod kojih ńant nije korińćen. Nisu pokazali razliku u koncentraciji nespecifične serum enolaze, proteina S100 i interleukina-6 pre i posle klemovanja kao i u rezulatima testova 114 kognitivnih funkcija raĎenih preoperativno i 3 nedelje posle operacije prema primeni arterijskog ńanta tokom operacije tako da su u zaključku naveli da cerebralna hipoperfuzija tokom klemovanja karotidne arterije ne uzrokuje suptilna cerebralna ońtećenja, koja su vrlo verovatno posledica mikroembolizacija tokom operacije.[146] Rezultati nańe studije su pokazali da primena inhalacione ili intravenske anestezije nije uticala na nastanak postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Negativni uticaj opńte anestezije na kognitivne funkcije tokom ranog postoperativnog perioda, posebno u starijoj populaciji, je pokazan,[59, 137] iako studije koje su ispitivale nastanak ranog kognitivnog deficita posle karotidne hirurgije ukazuju na sličnu učestalost kod bolesnika operisanih u opńtoj i regionalnoj anesteziji [46] i na činjenicu da su kognitivni poremećaji svojstveni hirurgiji a ne primenjenoj tehnici anestezije.[39] Ispitivanjem uticaja inhalacione i intravenske anestezije na nastanak kognitivnih poremećaja, pokazalo se da obe vrste anestezije utiču na njihov nastanak, ali da je efekat inhalacionih anestetika veći.[147] U nańem istraņivanju, analizom rezultata cerebralne oksimetrije tokom operacije i tokom klemovanja nije bilo indikovano plasiranje arterijskog ńanta ni kod jednog bolesnika. Ukoliko bi postojao pad rSO2 tokom klemovanja karotidne arterije (˃20%), medikamentozne mere su primenjivane, uključujući povećanje krvnog pritiska primenom fenilefrina i efedrina, povećanje dubine anestezije i povećanje inspiratorne koncentracije kiseonika. Pozitivan odgovor isključivao je primenu ńanta. Uticaj intraoperativne hipotenzije na postoperativne kognitivne disfunkcije je evaluiran od strane drugih istraņivača. Heyer i saradnici su pokazali da je incidencija postoperativnih kognitivnih disfunkcija značajno niņa kod bolesnika kod kojih se srednji arterijski pritisak odrņava za 20% vińi od preoperativnih vrednosti tokom klemovanja [138] i da izbor hirurga, trajanje operacije, trajanje klemovanja, doza midazolama i fentanila, prethodna aortokoronarni bypass operacija, infarkt miokarda i periferna arterijska okluzivna bolest ne utiču na nastanak kognitivnih disfunkcija. To je u saglasnosti sa rezultatima nańeg istraņivanja da su bolesnici sa vińe hipotenzivnih epizoda imali veći rizik za nastanak ranog postoperativnog kognitivnog poremećaja ali ne i perzistentnih disfunkcija, posle 6 meseci. Mogući mehanizam kojim se moņe objasniti vińa incidencija ranih kognitivnih disfunkcija kod bolesnika kod kojih je srednji arterijski pritisak niņi tokom klemovanja karotidne arterije, je nedostatak adekvatne perfuzije kroz kolateralne krvne sudove. Bolesnici sa karotidnom boleńću mogu imati poremećenu autoregulaciju, tako da kada je sistemski arterijski pritisak niņi od donjeg praga autoregulacije, cerebralna perfuzija je 115 zavisna od pritiska i moņe biti nedovoljna. Bolesnici sa karotidnom boleńću čeńće imaju sistemsku aterosklerozu i kao takvi mogu imati hroničnu moņdanu ishemiju. Na primer, stenozirane arterije distalno od okluzije karotidne arterije mogu da budu već maksimalno dilatirane. Povećan pritisak je neophodan da kompenzuje „iscrpljene cerebrovaskularne rezerve―. Kod bolesnika bez karotidne bolesti, rezultati istraņivanja su drugačiji, ńto podrņava nańe objańnjenje za nastanak kognitivnog poremećaja u uslovima niņeg krvnog pritiska. U prospektivnoj, randomizovanoj studiji odraslih bolesnika (stariji od 50 godina) podvrgnutih drugoj vrsti operacije - operaciji zgloba kuka (ugradnja totalne proteze), Williams-Russo i saradnici [148] su pokazali sličnu incidenciju postoperativnih kognitivnih disfunkcija kod bolesnika operisanih u epiduralnoj anesteziji i označenih kao izrazito hipotenzivni kao i onih kod kojih je odrņavana normotenzija. Bol predstavlja značajan faktor koji moņe uticati na rezultate neuropsiholońkog testiranja.[149] U nańoj studiji intenzitet bola procenjen primenom numeričke skale je bio zadovoljavajući u svim ispitivanim vremenskim intervalima i ni jedan bolesnik nije imao skor vińi od 5, za koji je ranije dokazano da ima negativan uticaj na rezultate neurokognitivnih testova.[149] Morfin i meperidin pored analgetskog pokazuju i sedativni efekat. Mi smo testove kognitivnih funkcija izvodili kod bolesnika 15 i vińe časova posle primenjene terapije, tako da nije očekivan veći efekat primene morfina i meperidina na sposobnost izvoĎenja testova, obzirom da je protekli vremenski interval od oko 4 polu-ņivota vińe od polu-ņivota izlučivanja morfina (2,5 do 3 h) i meperidina (2 do 5 h). U nańoj studiji, primena morfina ili meperidina se nije pokazala kao značajno povezana sa rizikom nastanka kako ranih tako i tokom praćenja kognitivnih disfunkcija. MeĎutim, utvrĎeno je da, bolesnici koji su dobijali i morfin i meperidin za terapiju bola su imali manje izmenjenih (pogorńanih) varijabli neuropsihometrijskih testova. IzvoĎenjem neuropsihometrijskih testova dan pre i dan posle operacije u nańem ispitivanju, anksioznost i depresija nisu mogli da budu kontrolisani i bolesnici su mogli da ispoljavaju te emocije ńto je moglo da utiče na rezultate testova. To je i moguće objańnjenje nańih rezultata, da je primenom kombinovane analgetske terapije postignut joń bolji analgetski efekat, smanjena anksioznost i postignuto veće zadovoljstvo postoperativnim lečenjem pa samim tim su i rezultati testova kognitivnih funkcija bili manje izmenjeni. Poznato je da analgetici interferiraju sa paņnjom. MeĎutim, pokazano je da samo najveća doza (0,3 - 0,5 mg/kg) morfina primenjenog per os uzrokuje poremećaj epizodičnog prisećanja (memorije), ali ne utiče na motornu i perceptualnu paņnju.[149] Ni kod jednog nańeg bolesnika nije primenjen morfin u toj dozi. 116 Pokazano je da se sa vremenom, incidencija kognitivnih disfunkcija posle operacije smanjuje i disfunkcije se povlače.[104] Kod bolesnika koji nisu podvrgnuti kardiohirurgiji ili karotidnoj hirurgiji, efekat anestezije i hirurgije se vremenom smanjuje,[51, 65] a samim tim i postoperativne kognitivne disfunkcije. Kod bolesnika podvrgnutih kardiohirurgiji, Newman i saradnici [45] su pokazali da se rane kognitivne promene značajno povlače za 6 nedelja i 6 meseci posle operacije. Uprkos rezoluciji neurokognitivnog ońtećenja tokom vremena, kognitivno ońtećenje nastalo ubrzo posle operacije, je u pozitivnoj i značajnoj korelaciji sa promenama ņivotnih navika bolesnika. Postoperativne kognitivne disfunkcije su značajni prediktori kognitivnog pogorńanja 5 godina posle operacije.[45] U nańoj studiji pokazano je da su rane postoperativne kognitivne disfunkcije nezavisno povezane sa skorom kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci, kao i postojanje značajne povezanosti kognitivnih disfunkcija posle 6 meseci sa nastankom svih komplikacija godinu dana posle operacije. U studiji, koja je obuhvatila 701 bolesnika praćenih tokom 8,5 godina (medijana), kognitivne disfunkcije nedelju dana posle nekardijalne operacije su bile značajno povezane sa prevremenim odlaskom u invalidsku penziju (usled nesposobnosti za rad) kao i svojevoljnim ranim penzionisanjem.[64] U nańoj studiji, nije bilo značajne razlike u distribuciji ranijeg odlaska u penziju prema prisustvu ranih kognitivnih disfunkcija, verovatno zbog malog broja radno sposobnih bolesnika u vreme operacije. Od 16 bolesnika koji su bili radno sposobni u momentu operacije, prevremeno je penzionisano 9 (56,2%) bolesnika (od kojih su 2 (22,2%) bolesnika imali rane kognitivne disfunkcije posle operacije, P=0,687). Dodatno, veća studija koja je obuhvatila 1064 bolesnika pokazala je da kognitivne disfunkcije na otpustu iz bolnice su prediktor mortaliteta 3 meseca posle nekardijalne hirurgije.[65] Postoperativno povińena koncentracija kopeptina u serumu 3 h posle operacije, je značajno povezana sa ranim i perziestentnim kognitivnim disfunkcijama i pokazano da vrednost vińa od 71,6 pmol/L predviĎa rane postoperativne kognitivne disfunkcije posle karotidne endarterektomije sa visokom senzitivnońću 92,6% i specifičnońću 67,7%. Diskriminativna sposobnost postoperativne koncentracije kopeptina u predikciji nastanka ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija, u nańem istraņivanju, je bolja u poreĎenju sa drugim ispitivanim biohemijskim parametrima. Analizom ROC krive vrednosti koncentracije kopeptina pokazano je da je AUC postoperativnog kopeptina (AUC 0,870) vińa u poreĎenju sa intraoperativnim kopeptinom (AUC 0,572), postoperativnim kortizolom (AUC 0,774) i postoperativnom glukozom (AUC 0,692), ukazujući na veću dijagnostičku validnost i bolju diskriminativnu 117 sposobnost postoperativnog kopeptina u detekciji ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Nańi rezultati su pokazali da postoji značajan porast kocentracije i kopeptina i kortizola od preoperativne do postoperativne vrednosti, ali da je diskriminativna sposobnost razlike postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina je bolja (AUC 0,844) u poreĎenju sa razlikom postoperativne i preoperativne koncentracije kortizola (AUC 0,743) da predvidi nastanak ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Analizom kognitivnog deficita tokom perioda praćenja, pokazali smo da postoperativna koncentracija kopeptina pokazuje visoku dijagnostičku tačnost u poreĎenju sa ostalim biohemijskim parametrima, uključujući postoperativni kortizol i koncentraciju glukoze u krvi, za koje je pokazana prihvatljiva dijagnostistička tačnost u detekciji ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. Dijagnostička validnost postoperativnog kopeptina u detekciji kognitivnog deficita tokom perioda praćenja je niņa u poreĎenju sa njegovom tačnońću u detekciji ranog deficita (AUC 0,740) ali to je i dalje statistički značajno (P=0,038). Postoperativna koncentracija kopeptina u serumu vińa od 103,1 pmol/L predviĎa kognitivne disfunkcije 6 meseci posle karotidne endarterektomije sa senzitivnońću 85,7% i specifičnońću 64,2%. Dong i saradnici [102] su kod bolesnika podvrgnutih kardiohirurńkim procedurama, merili koncentraciju kopeptina u plazmi prvog postoperativnog dana (u intervalu od 7 do 8 h pre podne). U studiju je bilo uključeno 108 bolesnika (86 muńkaraca, 25 ņena) prosečne starosti 63,0 ± 7,9 godina. Kod 35 bolesnika (32,4%) su registrovane postoperative kognitivne disfunkcije posle aortokoronarne hirurgije. Postoperativna koncentracija kopeptina je bila značajno vińa kod bolesnika kod kojih su registrovane postoperativni kognitivni poremećaji 7 dana posle operacije. U studiji Donga i saradnika starije ņivotno doba, pripadnost drugoj i vińoj klasi prema CCS klasifikaciji, i pripadnost drugoj i vińoj klasi prema NYHA klasifikacija, vińi Euroscore, duņe trajanje operacije i anestezije i vińa koncentracija kopeptina su se u univarijantnoj analizi izdvojili kao značajno povezani sa nastankom postoperativnih kognitivnih disfunkcija posle aortokoronarne hirurgije.[102] U multivarijantnoj regresionoj analizi starost (OR, 1,151; 95% IP, 1,030-1,285; P=0,003) i koncentracija kopeptina (OR, 28,814; 95% IP, 7,131-116,425; P<0,001) su bili nezavisni prediktori nastanka kognitivnih disfunkcija 7 dana posle operacije. Dong i saradnici su analizom ROC krive koncentracije kopeptina pokazali da je AUC koncentracije kopeptina (AUC 0,870) značajno vińa nego AUC godina bolesnika (AUC 0,735), ali i da prediktivna vrednost kombinovane analize kopeptina i 118 starosti je vińa od analize samo starosti bolesnika.[102] Rezultati nańeg ispitivanja, da je diskriminatorna sposobnost postoperativnog kopeptina visoka i vińa od diskriminatorne sposobnosti starosnog doba ispitanika, su u skladu sa prethodno navedenim istraņivanjem Donga i saradnika.[102] Tufvesson i saradnici [150] su ispitivali potencijalni uticaj vaskularnih faktora rizika, uključujući kopeptin, za koji je pokazano da je povezan sa metaboličkim sindromom i rizikom nastanka dijabetesa, na nastanak budućih kognitivnih poremećaja u kohorti 933 stanovnika opńte populacije. Logističkom regresionom analizom je pokazano da su dijabetes (OR, 1,86; P<0,05) i vińa koncentracija kopeptina (OR, 1,19; P<0,05) nezavisno udruņeni sa povećanim rizikom lońije kognitivne brzine tokom praćenja posle 16 godina.[150] U nańoj studiji ispitivanje kognitivnih funkcija posle 6 meseci je uraĎeno kod 86/97 (88,7%) bolesnika, kod 1 (1,1%) bolesnika smrtni ishod je nastao u bolnici. Prema tome, postojalo je osipanje 11%, kao i smanjenje incidencije kognitivnih disfunkcija sa 27,6% koliko je bila prvog postoperativnog dana, na 10,5% posle 6 meseci, ńto ne odstupa značajno od rezultata drugih istraņivanja.[53] MeĎu bolesnicima kod kojih su registrovane rane kognitivne disfunkcije, 4 (14,8%) bolesnika od ukupnog broja nisu dońli na pregled, i statističkom analizom smo pokazali da nisu postojale statistički značajne razlike u ispitivanim perioperativnim parametrima meĎu tim bolesnicima, zbog čega smo mińljenja da isključenje tih bolesnika iz analize ne utiče značajno na dobijene rezultate. Postojanje razlike u incidenci neurokognitivnog ońtećenja prvog dana (27,6%) i 6 meseci (10,5%) posle operacije karotidne endarterektomije ukazuje da se postoperativne promene u kogniciji menjaju tokom vremena, sa postepenim poboljńanjem ili vraćanjem na preoperativni nivo kognitivnih sposobnosti posle operacije. Rezultat nańe studije da postoji značajna povezanost kognitivnog ońtećenja 6 meseci posle operacije sa prisustvom ishemijske bolesti srca i granično značajna povezanost sa starońću bolesnika, ukazuje da kognitivno smanjenje prvog postoperativnog dana i tokom praćenja predstavlja različite entitete sa različitim osnovnim uzrocima. Kognitivne disfunkcije prvog postoperativnog dana su verovatno svojstvene karotidnoj endarterektomiji [40] i povezane sa perioperativnim promenama u cerebralnoj autoregulaciji i oksigenaciji. TakoĎe, dolazi se do zaključka da se inicijalno smanjenje kognitivnih funkcija bar delimično moņe opisati cerebralnim mikroembolizmom. Poboljńanje kognitivne performanse tokom praćenja moņe biti odraz uobičajene opservacije 119 da većina novih lezija na magnetnoj rezonanci posle plasiranja stenta u karotidnu arteriju su male i ne uzrokuju permanentno ońtećenje.[145, 151] Kognitivno smanjenje 6 meseci posle operacije je pod uticajem ishemijske bolesti srca i starosti bolesnika. To je odraz razvoja generalizovane ateroskleroze i poremećene sposobnosti gerijatrijskih bolesnika da se adekvatno oporave od neuropsiholońkog ońtećenja, i konzistentno je sa prethodnim studijama koje su identifikovale starost i dijabetes kao prediktore lońeg funkcionalnog ishoda posle moņdanog udara.[152] 120 6. ZAKLJUĈCI Na osnovu rezultata iznetog istraņivanja mogu se doneti sledeći zaključci: 1. Preoperativna koncentracija kopeptina nema prediktorski značaj u nastanku postoperativnog neurolońkog i kognitivnog deficita, kako ranog tako i perzistentnog tokom perioda praćenja, kod bolesnika podvrgnutih karotidnoj hirurgiji. 2. Povińena intraoperativna koncentracija kopeptina je prediktor ranog neurolońkog deficita i produņenog bolničkog lečenja. 3. Povińena postoperativna koncentracija kopeptina je nezavisno povezana sa nastankom ukupnih intrahospitalnih (neurolońkih i neneurolońkih) komplikacija. 4. Povińena postoperativna koncentracija kopeptina je jedan od predisponirajućih faktora nastanka postoperativnih kognitivnih disfunkcija, ranih i perzistentnih. 5. Povińena postoperativna koncentracija kopeptina je nezavisno povezana sa nastankom perzistentnih kognitivnih disfunkcija tokom perioda praćenja. 6. Postoperativna koncentracija kopeptina nije povezana sa preoperativnom ali je povezana sa intraoperativnom koncentracijom kopeptina. 7. Perioperativna koncentracija kopeptina se nije izdvojila kao prediktor nastanka značajnih komplikacija godinu dana posle operacije karotidne arterije. 8. Diskriminativna sposobnost razlike postoperativne i preoperativne koncentracije kopeptina je bolja, u poreĎenju sa razlikom postoperativne i preoperativne koncentracije kortizola, da predvidi nastanak ranih postoperativnih kognitivnih disfunkcija. 121 9. Vrednosti kopeptina merene postoperativno pokazale su najveću senzitivnost i specifičnost u predviĎanju ranih intrahospitalnih komplikacija (neurolońkih, ukupnih i postoperativnih kognitivnih disfunkcija) i perzistentnih kognitivnih disfunkcija (6 meseci posle operacije). 122 7. LITERATURA 1. Carrea RME, Molins M, Murphy G. Surgical treatment of spontaneous thrombosis of the internal carotid artery in the neck. Carotid-carotideal anastomosis: Report of a case. Acta Neurol Latinoamer. 1955; 1: 71-78. 2. Eastcott HHG, Pickering GW, Rob CG. Reconstruction of internal carotid artery in a patient with intermittent attacks of hemiplegia. The Lancet 1954; 264: 994-996. 3. DeBakey ME. Successful carotid endarterectomy for cerebrovascular insufficiency: nineteen-year follow-up. JAMA 1975; 233: 1083-1085. 4. Radak Đ. Karotidna hirurgija. Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 2012. 5. Erickson K, Cole D. Carotid artery disease: stenting vs endarterectomy. British journal of anaesthesia 2010; 105: i34-i49. 6. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedi S, Creager MA, Culebras A, Eckel RH, Hart RG. Guidelines for the primary prevention of stroke a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011; 42: 517-584. 7. Wilson PW, Hoeg JM, D'Agostino RB, Silbershatz H, Belanger AM, Poehlmann H, O'Leary D, Wolf PA. Cumulative effects of high cholesterol levels, high blood pressure, and cigarette smoking on carotid stenosis. New England Journal of Medicine 1997; 337: 516-522. 8. Ballotta E, Da Giau G, Renon L. Is diabetes mellitus a risk factor for carotid endarterectomy? A prospective study. Surgery 2001; 129: 146-152. 9. Kawamoto R, Tomita H, Inoue A, Ohtsuka N, Kamitani A. Metabolic syndrome may be a risk factor for early carotid atherosclerosis in women but not in men. Journal of atherosclerosis and thrombosis 2007; 14: 36-43. 10. Alexandrova NA, Gibson WC, Norris JW, Maggisano R. Carotid artery stenosis in peripheral vascular disease. Journal of vascular surgery 1996; 23: 645-649. 11. Ricotta JJ, AbuRahma A, Ascher E, Eskandari M, Faries P, Lal BK. Updated Society for Vascular Surgery guidelines for management of extracranial carotid disease: executive summary. Journal of vascular surgery 2011; 54: 832-836. 123 12. Collaborators NASCET. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis. New England Journal of Medicine 1991; 325: 445-453. 13. Investigators A. Endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. Executive Committee for the Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. JAMA 1995; 273: 1421-1428. 14. Group MACSTC. Prevention of disabling and fatal strokes by successful carotid endarterectomy in patients without recent neurological symptoms: randomised controlled trial. The Lancet 2004; 363: 1491-1502. 15. 15. Rothwell P, Eliasziw M, Gutnikov S, Warlow C, Barnett H, Collaboration CET. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. The Lancet 2004; 363: 915-924. 16. Group ECSTC. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). The Lancet 1998; 351: 1379-1387. 17. Vanpeteghem C, Moerman A, De Hert S. Perioperative Hemodynamic Management of Carotid Artery Surgery. Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia 2016; 30: 491-500. 18. 18. Unic-Stojanovic D, Babic S, Neskovic V. General versus regional anesthesia for carotid endarterectomy. Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia 2013; 27: 1379-1383. 19. Jovic M, Unic-Stojanovic D, Isenovic E, Manfredi R, Cekic O, Ilijevski N, Babic S, Radak D. Anesthetics and cerebral protection in patients undergoing carotid endarterectomy. Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia 2015; 29: 178- 184. 20. Guay J, Kopp S. Cerebral monitors versus regional anesthesia to detect cerebral ischemia in patients undergoing carotid endarterectomy: a meta-analysis. Canadian Journal of Anesthesia/Journal canadien d'anesthésie 2013; 60: 266-279. 21. Samra SK, Dy EA, Welch K, Dorje P, Zelenock GB, Stanley JC. Evaluation of a cerebral oximeter as a monitor of cerebral ischemia during carotid endarterectomy. The Journal of the American Society of Anesthesiologists 2000; 93: 964-970. 22. Ogasawara K, Sakai N, Kuroiwa T, Hosoda K, Iihara K, Toyoda K, Sakai C, Nagata I, Ogawa A, Group JSfTaNiCDS. Intracranial hemorrhage associated with cerebral hyperperfusion syndrome following carotid endarterectomy and carotid artery 124 stenting: retrospective review of 4494 patients. Journal of neurosurgery 2007; 107(6): 1130-1136. 23. Wells BA, Keats AS, Cooley DA. Increased tolerance to cerebral ischemia produced by general anesthesia during temporary carotid occlusion. Surgery 1963; 54: 216-223. 24. Group GTC. General anaesthesia versus local anaesthesia for carotid surgery (GALA): a multicentre, randomised controlled trial. The Lancet 2009; 372: 2132-2142. 25. Stoneham M, Warner O. Blood pressure manipulation during awake carotid surgery to reverse neurological deficit after carotid cross‐clamping. British journal of anaesthesia 2001; 87: 641-644. 26. McGirt MJ, Woodworth GF, Brooke BS, Coon AL, Jain S, Buck D, Huang J, Clatterbuck RE, Tamargo RJ, Perler BA. Hyperglycemia independently increases the risk of perioperative stroke, myocardial infarction, and death after carotid endarterectomy. Neurosurgery 2006; 58: 1066-1073. 27. Liapis C, Bell P, Mikhailidis D, Sivenius J, Nicolaides A, e Fernandes JF, Biasi G, Norgren L. ESVS guidelines. Invasive treatment for carotid stenosis: indications, techniques. European journal of vascular and endovascular surgery 2009; 37: 1-19. 28. Investigators ICSS. Carotid artery stenting compared with endarterectomy in patients with symptomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting Study): an interim analysis of a randomised controlled trial. The Lancet 2010; 375: 985-997. 29. Radak D, Tanasković S, Matić P, Babić S, Aleksić N, Ilijevski N. Eversion carotid endarterectomy—our experience after 20 years of carotid surgery and 9897 carotid endarterectomy procedures. Annals of vascular surgery 2012; 26: 924-928. 30. Naylor A, Rothwell P, Bell P. Overview of the principal results and secondary analyses from the European and North American randomised trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2003; 26: 115-129. 31. Stoner MC. Process of care for carotid endarterectomy: perioperative medical management. Journal of vascular surgery 2010; 52: 223-231. 32. Tan T-W, Eslami MH, Kalish JA, Eberhardt RT, Doros G, Goodney PP, Cronenwett JL, Farber A, England VSGoN. The need for treatment of hemodynamic instability following carotid endarterectomy is associated with increased perioperative and 1-year morbidity and mortality. Journal of vascular surgery 2014; 59: 16-24. e12. 33. Stoneham M, Thompson J. Arterial pressure management and carotid endarterectomy. British journal of anaesthesia 2009; 102: 442-452. 125 34. O’Connor CJ, Tuman KJ. Anesthetic considerations for carotid artery surgery. ASA Refresher Courses in Anesthesiology 2001; 29: 189-201. 35. Rothwell P, Slattery J, Warlow C. A systematic review of the risks of stroke and death due to endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Stroke 1996; 27: 260-265. 36. Heyer EJ, Mergeche JL, Bruce SS, Ward JT, Stern Y, Anastasian ZH, Quest DO, Solomon RA, Todd GJ, Benvenisty AI. Statins reduce neurologic injury in asymptomatic carotid endarterectomy patients. Stroke 2013; 44: 1150-1152. 37. Heyer EJ, Adams DC, Solomon RA, Todd GJ, Quest DO, McMahon DJ, Steneck SD, Choudhri TF, Connolly ES. Neuropsychometric changes in patients after carotid endarterectomy. Stroke 1998; 29: 1110-1115. 38. Heyer EJ, DeLaPaz R, Halazun HJ, Rampersad A, Zurica J, Sciacca R, Benvenisty AI, Todd GJ, Quest DO, Lavine S. Neuropsychological dysfunction in the absence of structural evidence for cerebral ischemia after uncomplicated carotid endarterectomy. Neurosurgery 2006; 58: 474-480. 39. Heyer EJ, Sharma R, Rampersad A, Winfree CJ, Mack WJ, Solomon RA, Todd GJ, McCormick PC, McMurtry JG, Quest DO. A controlled prospective study of neuropsychological dysfunction following carotid endarterectomy. Archives of neurology 2002; 59: 217-222. 40. Mocco J, Wilson DA, Komotar RJ, Zurica J, Mack WJ, Halazun HJ, Hatami R, Sciacca RR, Connolly Jr ES, Heyer EJ. Predictors of neurocognitive decline after carotid endarterectomy. Neurosurgery 2006; 58: 844-850. 41. Rasmussen L. Defining postoperative cognitive dysfunction. European Journal of Anaesthesiology 1998; 15: 761-764. 42. Lal BK, Younes M, Cruz G, Kapadia I, Jamil Z, Pappas PJ. Cognitive changes after surgery vs stenting for carotid artery stenosis. Journal of vascular surgery 2011; 54: 691-698. 43. Krenk L, Rasmussen LS, Kehlet H. New insights into the pathophysiology of postoperative cognitive dysfunction. Acta anaesthesiologica Scandinavica 2010; 54: 951-956. 44. Newman MF, Grocott HP, Mathew JP, White WD, Landolfo K, Reves JG, Laskowitz DT, Mark DB, Blumenthal JA. Report of the substudy assessing the impact of neurocognitive function on quality of life 5 years after cardiac surgery. Stroke 2001; 32: 2874-2881. 126 45. Newman MF, Kirchner JL, Phillips-Bute B, Gaver V, Grocott H, Jones RH, Mark DB, Reves JG, Blumenthal JA. Longitudinal assessment of neurocognitive function after coronary-artery bypass surgery. New England Journal of Medicine 2001; 344: 395- 402. 46. Heyer EJ, Gold MI, Kirby EW, Zurica J, Mitchell E, Halazun HJ, Teverbaugh L, Sciacca RR, Solomon RA, Quest DO. A study of cognitive dysfunction in patients having carotid endarterectomy performed with regional anesthesia. Anesthesia and analgesia 2008; 107: 636-642. 47. Wilson DA, Mocco J, D'Ambrosio AL, Komotar RJ, Zurica J, Kellner CP, Hahn DK, Connolly ES, Liu X, Imielinska C. Post-carotid endarterectomy neurocognitive decline is associated with cerebral blood flow asymmetry on post-operative magnetic resonance perfusion brain scans. Neurological research 2008; 30: 302-306. 48. Yocum GT, Gaudet JG, Lee SS, Stern Y, Teverbaugh LA, Sciacca RR, Emala CW, Quest DO, McCormick PC, McKinsey JF. Inducible nitric oxide synthase promoter polymorphism affords protection against cognitive dysfunction after carotid endarterectomy. Stroke 2009; 40: 1597-1603. 49. Crawley F, Stygall J, Lunn S, Harrison M, Brown MM, Newman S. Comparison of microembolism detected by transcranial Doppler and neuropsychological sequelae of carotid surgery and percutaneous transluminal angioplasty. Stroke 2000; 31: 1329- 1334. 50. Hirooka R, Ogasawara K, Yamadate K, Kobayashi M, Endo H, Fukuda T, Yoshida K, Terasaki K, Inoue T, Ogawa A. Postoperative cerebral hyperperfusion associated with impaired cognitive function in patients undergoing carotid endarterectomy. Journal of neurosurgery 2005; 102: 38-44. 51. Moller J, Cluitmans P, Rasmussen L, Houx P, Rasmussen H, Canet J, Rabbitt P, Jolles J, Larsen K, Hanning C. Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly: ISPOCD1 study. The Lancet 1998; 351: 857-861. 52. Marrocco-Trischitta MM, Tiezzi A, Svampa MG, Bandiera G, Camilli S, Stillo F, Petasecca P, Sampogna F, Abeni D, Guerrini P. Perioperative stress response to carotid endarterectomy: the impact of anesthetic modality. Journal of vascular surgery 2004; 39: 1295-1304. 53. Gigante PR, Kotchetkov IS, Kellner CP, Haque R, Ducruet AF, Hwang BY, Solomon RA, Heyer EJ, Connolly ES. Polymorphisms in complement component 3 (C3F) and complement factor H (Y402H) increase the risk of postoperative neurocognitive 127 dysfunction following carotid endarterectomy. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2011; 82: 247-253. 54. Gaunt M, Martin P, Smith J, Rimmer T, Cherryman G, Ratliff D, Bell P, Naylor A. Clinical relevance of intraoperative embolization detected by transcranial Doppler ultrasonography during carotid endarterectomy: a prospective study of 100 patients. British journal of surgery 1994; 81: 1435-1439. 55. Dragas M, Koncar I, Opacic D, Ilic N, Maksimovic Z, Markovic M, Ercegovac M, Simic T, Pljesa-Ercegovac M, Davidovic L. Fluctuations of Serum Neuron Specific Enolase and Protein S-100B Concentrations in Relation to the Use of Shunt during Carotid Endarterectomy. PloS one 2015; 10: e0124067. 56. Yoshida K, Kurosaki Y, Funaki T, Kikuchi T, Ishii A, Takahashi JC, Takagi Y, Yamagata S, Miyamoto S. Surgical dissection of the internal carotid artery under flow control by proximal vessel clamping reduces embolic infarcts during carotid endarterectomy. World neurosurgery 2014; 82: e229-e234. 57. Sylivris S, Levi C, Matalanis G, Rosalion A, Buxton BF, Mitchell A, Fitt G, Harberts DB, Saling MM, Tonkin AM. Pattern and significance of cerebral microemboli during coronary artery bypass grafting. The Annals of thoracic surgery 1998; 66: 1674-1678. 58. Bossema ER, Brand N, Moll FL, Ackerstaff RG, van Doornen LJ. Perioperative microembolism is not associated with cognitive outcome three months after carotid endarterectomy. European journal of vascular and endovascular surgery 2005; 29: 262-268. 59. Rasmussen L, Johnson T, Kuipers HM, Kristensen D, Siersma VD, Vila P, Jolles J, Papaioannou A, Abildstrom H, Silverstein J. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2003; 47: 260-266. 60. Evered L, Scott DA, Silbert B, Maruff P. Postoperative cognitive dysfunction is independent of type of surgery and anesthetic. Anesthesia & Analgesia 2011; 112: 1179-1185. 61. Watkins LR, Maier SF, Goehler LE. Immune activation: the role of pro-inflammatory cytokines in inflammation, illness responses and pathological pain states. Pain 1995; 63: 289-302. 62. Fong HK, Sands LP, Leung JM. The role of postoperative analgesia in delirium and cognitive decline in elderly patients: a systematic review. Anesthesia & Analgesia 2006; 102: 1255-1266. 128 63. Androsova G, Krause R, Winterer G, Schneider R. Biomarkers of postoperative delirium and cognitive dysfunction. Frontiers in aging neuroscience 2015; 7: 112. 64. Steinmetz J, Christensen KB, Lund T, Lohse N, Rasmussen LS. Long-term consequences of postoperative cognitive dysfunction. The Journal of the American Society of Anesthesiologists 2009; 110: 548-555. 65. 65. Monk TG, Weldon BC, Garvan CW, Dede DE, Van Der Aa MT, Heilman KM, Gravenstein JS. Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery. The Journal of the American Society of Anesthesiologists 2008; 108: 18-30. 66. Dedovic K, Duchesne A, Andrews J, Engert V, Pruessner JC. The brain and the stress axis: the neural correlates of cortisol regulation in response to stress. Neuroimage 2009; 47: 864-871. 67. Katan M, Christ-Crain M. The stress hormone copeptin: a new prognostic biomarker in acute illness. Swiss Medical Weekly 2010; 140: 131-133. 68. Łukaszyk E, Małyszko J. Copeptin: Pathophysiology and potential clinical impact. Advances in medical sciences 2015; 60: 335-341. 69. Müller B, Morgenthaler N, Stolz D, Schuetz P, Müller C, Bingisser R, Bergmann A, Tamm M, Christ‐Crain M. Circulating levels of copeptin, a novel biomarker, in lower respiratory tract infections. European journal of clinical investigation 2007; 37: 145- 152. 70. Enhörning S, Wang TJ, Nilsson PM, Almgren P, Hedblad B, Berglund G, Struck J, Morgenthaler NG, Bergmann A, Lindholm E. Plasma copeptin and the risk of diabetes mellitus. Circulation 2010; 121: 2102-2108. 71. Jarai R, Mahla E, Perkmann T, Jarai R, Archan S, Tentzeris I, Huber K, Metzler H. Usefulness of pre-operative copeptin concentrations to predict post-operative outcome after major vascular surgery. The American journal of cardiology 2011; 108: 1188- 1195. 72. Singh RG. The physiology and emerging roles of antidiuretic hormone. International journal of clinical practice 2002; 56: 777-782. 73. Morgenthaler NG, Struck J, Jochberger S, Dünser MW. Copeptin: clinical use of a new biomarker. Trends in Endocrinology & Metabolism 2008; 19: 43-49. 74. Holwerda DA. A glycopeptide from the posterior lobe of pig pituitaries. European Journal of Biochemistry 1972; 28: 340-346. 75. Balanescu S, Kopp P, Gaskill MB, Morgenthaler NG, Schindler C, Rutishauser J. Correlation of plasma copeptin and vasopressin concentrations in hypo-, iso-, and 129 hyperosmolar States. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2011; 96: 1046-1052. 76. Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A. Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin. Clinical chemistry 2006; 52: 112-119. 77. Katan M, Morgenthaler NG, Dixit KC, Rutishauser J, Brabant GE, Muller B, Christ- Crain M. Anterior and posterior pituitary function testing with simultaneous insulin tolerance test and a novel copeptin assay. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007; 92: 2640-2643. 78. Katan M, Morgenthaler N, Widmer I, Puder JJ, Konig C, Muller B, Christ-Crain M. Copeptin, a stable peptide derived from the vasopressin precursor, correlates with the individual stress level. Neuroendocrinology Letters 2008; 29: 341-346. 79. Bhandari SS, Loke I, Davies JE, Squire IB, Struck J, Ng LL. Gender and renal function influence plasma levels of copeptin in healthy individuals. Clinical Science 2009; 116: 257-263. 80. Latronico N, Castioni CA. Copeptin in critical illness. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2014; 52: 1391-1393. 81. Sun H, Sun T, Ma B, Yang B-w, Zhang Y, Huang D-h, Shi J-p. Prediction of all-cause mortality with copeptin in cardio-cerebrovascular patients: a meta-analysis of prospective studies. Peptides 2015; 69: 9-18. 82. Morgenthaler NG, Müller B, Struck J, Bergmann A, Redl H, Christ-Crain M. Copeptin, a stable peptide of the arginine vasopressin precursor, is elevated in hemorrhagic and septic shock. Shock 2007; 28: 219-226. 83. Christ-Crain M, Stolz D, Jutla S, Couppis O, Müller C, Bingisser R, Schuetz P, Tamm M, Edwards R, Müller B. Free and total cortisol levels as predictors of severity and outcome in community-acquired pneumonia. American journal of respiratory and critical care medicine 2007; 176: 913-920. 84. Maisel A, Xue Y, Shah K, Mueller C, Nowak R, Peacock WF, Ponikowski P, Mockel M, Hogan C, Wu AH. Increased 90-day mortality in patients with acute heart failure with elevated copeptin secondary results from the biomarkers in acute heart failure (BACH) study. Circulation: Heart Failure 2011; 4: 613-620. 85. Raskovalova T, Twerenbold R, Collinson PO, Keller T, Bouvaist H, Folli C, Giavarina D, Lotze U, Eggers KM, Dupuy A-M. Diagnostic accuracy of combined cardiac troponin and copeptin assessment for early rule-out of myocardial infarction: a 130 systematic review and meta-analysis. European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care 2013: 2048872613514015. 86. Mason JM, Hancock HC, Close H, Murphy JJ, Fuat A, de Belder M, Singh R, Teggert A, Wood E, Brennan G. Utility of biomarkers in the differential diagnosis of heart failure in older people: findings from the heart failure in care homes (HFinCH) diagnostic accuracy study. PLoS One 2013; 8: e53560. 87. Fenske W, Stork S, Blechschmidt A, Maier SG, Morgenthaler NG, Allolio B. Copeptin in the differential diagnosis of hyponatremia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009; 94: 123-129. 88. Wuttke A, Dixit K, Szinnai G, Werth S, Haagen U, Christ-Crain M, Morgenthaler N, Brabant G. Copeptin as a marker for arginine-vasopressin/antidiuretic hormone secretion in the diagnosis of paraneoplastic syndrome of inappropriate ADH secretion. Endocrine 2013; 44: 744-749. 89. Stolz D, Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Leuppi Jr, Miedinger D, Bingisser R, Muller C, Struck J, Muller B, Tamm M. Copeptin, C-reactive protein, and procalcitonin as prognostic biomarkers in acute exacerbation of COPD. CHEST Journal 2007; 131: 1058-1067. 90. Kim S-H, Chung J-H, Lee J-C, Park Y-H, Joe J-H, Hwang H-J. Carboxy-terminal provasopressin may predict prognosis in nursing home acquired pneumonia. Clinica Chimica Acta 2013; 421: 226-229. 91. Moreno JP, Grandclement E, Monnet E, Clerc B, Agin A, Cervoni JP, Richou C, Vanlemmens C, Dritsas S, Dumoulin G. Plasma copeptin, a possible prognostic marker in cirrhosis. Liver International 2013; 33: 843-851. 92. Sang G, Du J-M, Chen Y-Y, Chen Y-B, Chen J-X, Chen Y-C. Plasma copeptin levels are associated with prognosis of severe acute pancreatitis. Peptides 2014; 51: 4-8. 93. Lee JH, Chan YH, Lai OF, Puthucheary J. Vasopressin and copeptin levels in children with sepsis and septic shock. Intensive care medicine 2013; 39: 747-753. 94. Dong X-Q, Huang M, Yang S-B, Yu W-H, Zhang Z-Y. Copeptin is associated with mortality in patients with traumatic brain injury. Journal of Trauma and Acute Care Surgery 2011; 71: 1194-1198. 95. Dong X-Q, Huang M, Yu W-H, Zhang Z-Y, Zhu Q, Che Z-H, Du Q, Wang H. Change in plasma copeptin level after acute spontaneous basal ganglia hemorrhage. Peptides 2011; 32: 253-257. 131 96. Miller WL, Grill DE, Struck J, Jaffe AS. Association of hyponatremia and elevated copeptin with death and need for transplantation in ambulatory patients with chronic heart failure. The American journal of cardiology 2013; 111: 880-885. 97. Sánchez M, Llorens P, Herrero P, Martín-Sanchez FJ, Piñera P, Miró Ò, Alvarez- Medina AB, Monzo JMP, Durá MJP, Tarazona JMV. The utility of copeptin in the emergency department as a predictor of adverse outcomes in non-ST-elevation acute coronary syndrome: the COPED-PAO study. Emergency Medicine Journal 2014; 31: 286-291. 98. von Haehling S, Papassotiriou J, Morgenthaler NG, Hartmann O, Doehner W, Stellos K, Wurster T, Schuster A, Nagel E, Gawaz M. Copeptin as a prognostic factor for major adverse cardiovascular events in patients with coronary artery disease. International journal of cardiology 2012; 162: 27-32. 99. Zweifel C, Katan M, Schuetz P, Siegemund M, Morgenthaler NG, Merlo A, Mueller B, Christ-Crain M. Copeptin is associated with mortality and outcome in patients with acute intracerebral hemorrhage. BMC neurology 2010; 10: 34. 100. De Marchis GM, Katan M, Weck A, Fluri F, Foerch C, Findling O, Schuetz P, Buhl D, El-Koussy M, Gensicke H. Copeptin adds prognostic information after ischemic stroke results from the CoRisk study. Neurology 2013; 80: 1278-1286. 101. Nickel CH, Bingisser R, Morgenthaler NG. The role of copeptin as a diagnostic and prognostic biomarker for risk stratification in the emergency department. BMC medicine 2012; 10: 7. 102. Dong S, Li C-L, Liang W-D, Chen M-H, Bi Y-T, Li X-W. Postoperative plasma copeptin levels independently predict delirium and cognitive dysfunction after coronary artery bypass graft surgery. Peptides 2014; 59: 70-74. 103. Maravic-Stojkovic V, Lausevic-Vuk L, Obradovic M, Jovanovic P, Tanaskovic S, Stojkovic B, Isenovic R, Radak D. Copeptin level after carotid endarterectomy and perioperative stroke. Angiology 2014; 65: 122-129. 104. Newman S, Stygall J, Hirani S, Shaefi S, Maze M. Postoperative Cognitive Dysfunction after Noncardiac SurgeryA Systematic Review. The Journal of the American Society of Anesthesiologists 2007; 106: 572-590. 105. Sussman ES, Kellner CP, Mergeche JL, Bruce SS, McDowell MM, Heyer EJ, Connolly ES. Radiographic absence of the posterior communicating arteries and the prediction of cognitive dysfunction after carotid endarterectomy: Clinical article. Journal of neurosurgery 2014; 121: 593-598. 132 106. Katan M, Fluri F, Morgenthaler NG, Schuetz P, Zweifel C, Bingisser R, Müller K, Meckel S, Gass A, Kappos L. Copeptin: a novel, independent prognostic marker in patients with ischemic stroke. Annals of neurology 2009; 66: 799-808. 107. Katan M, Nigro N, Fluri F, Schuetz P, Morgenthaler N, Jax F, Meckel S, Gass A, Bingisser R, Steck A. Stress hormones predict cerebrovascular re-events after transient ischemic attacks. Neurology 2011; 76: 563-566. 108. Connolly Jr ES, Winfree CJ, Rampersad A, Sharma R, Mack WJ, Mocco J, Solomon RA, Todd G, Quest DO, Stern Y. Serum S100B protein levels are correlated with subclinical neurocognitive declines after carotid endarterectomy. Neurosurgery 2001; 49: 1076. 109. Mocco J, Wilson DA, Ducruet AF, Komotar RJ, Mack WJ, Zurica J, Sciacca RR, Heyer EJ, Connolly ES. Elevations in preoperative monocyte count predispose to acute neurocognitive decline after carotid endarterectomy for asymptomatic carotid artery stenosis. Stroke 2006; 37: 240-242. 110. Heyer E, Wilson D, Sahlein D, Mocco J, Williams S, Sciacca R, Rampersad A, Komotar R, Zurica J, Benvenisty A. APOE-ε4 predisposes to cognitive dysfunction following uncomplicated carotid endarterectomy. Neurology 2005; 65: 1759-1763. 111. Pärsson H, Lord R, Scott K, Zemack G. Maintaining carotid flow by shunting during carotid endarterectomy diminishes the inflammatory response mediating ischaemic brain injury. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2000; 19: 124-130. 112. Cata J, Abdelmalak B, Farag E. Neurological biomarkers in the perioperative period. British journal of anaesthesia 2011; 107: 844-858. 113. Kang J, Conrad MF, Patel VI, Mukhopadhyay S, Garg A, Cambria MR, LaMuraglia GM, Cambria RP. Clinical and anatomic outcomes after carotid endarterectomy. Journal of vascular surgery 2014; 59: 944-949. 114. Gates L, Botta R, Schlosser F, Goodney P, Fokkema M, Schermerhorn M, Sarac T, Indes J. Characteristics that define high risk in carotid endarterectomy from the Vascular Study Group of New England. Journal of vascular surgery 2015; 62: 929-936. 115. Tu JV, Wang H, Bowyer B, Green L, Fang J, Kucey D. Risk factors for death or stroke after carotid endarterectomy observations from the ontario carotid endarterectomy registry. Stroke 2003; 34: 2568-2573. 133 116. Go C, Avgerinos ED, Chaer RA, Ling J, Wazen J, Marone L, Fish L, Makaroun MS. Long-Term Clinical Outcomes and Cardiovascular Events after Carotid Endarterectomy. Annals of vascular surgery 2015; 29: 1265-1271. 117. Kelly D, Squire IB, Khan SQ, Quinn P, Struck J, Morgenthaler NG, Davies JE. C-terminal provasopressin (copeptin) is associated with left ventricular dysfunction, remodeling, and clinical heart failure in survivors of myocardial infarction. Journal of cardiac failure 2008; 14: 739-745. 118. Mizia-Stec K, Lasota B, Mizia M, Chmiel A, Adamczyk T, Chudek J, Gasior Z. Copeptin constitutes a novel biomarker of degenerative aortic stenosis. Heart and vessels 2013; 28: 613-619. 119. Schrimpf C, Gillmann H-J, Sahlmann B, Meinders A, Larmann J, Wilhelmi M, Aper T, Rustum S, Lichtinghagen R, Theilmeier G. Renal Function Interferes with Copeptin in Prediction of Major Adverse Cardiac Events in Patients Undergoing Vascular Surgery. PloS one 2015; 10: e0123093. 120. Ostergaard L, Rudiger A, S W, Beck-schimmer B, Maggiorini M. arginine- vasopressin marker copeptin is a sensitive plasma surrogate of hypoxic exposure. Hypoxia 2014; 2: 143-151. 121. Judd AM, Call GB, Barney M, McILMOIL CJ, Balls AG, Adams A, Oliveira GK. Possible Function of IL‐6 and TNF as Intraadrenal Factors in the Regulation of Adrenal Steroid Secretion. Annals of the New York Academy of Sciences 2000; 917: 628-637. 122. Radak D, Resanovic I, Isenovic ER. Link between oxidative stress and acute brain ischemia. Angiology 2014; 65: 667-676. 123. Mussack T, Hauser C, Klauss V, Tató F, Rieger J, Ruppert V, Jochum M, Hoffmann U. Serum S-100B protein levels during and after successful carotid artery stenting or carotid endarterectomy. Journal of Endovascular Therapy 2006; 13: 39-46. 124. Gupta R, Abou-Chebl A, Bajzer CT, Schumacher HC, Yadav JS. Rate, predictors, and consequences of hemodynamic depression after carotid artery stenting. Journal of the American College of Cardiology 2006; 47: 1538-1543. 125. De Marchis GM, Weck A, Audebert H, Benik S, Foerch C, Buhl D, Schuetz P, Jung S, Seiler M, Morgenthaler NG. Copeptin for the Prediction of Recurrent Cerebrovascular Events After Transient Ischemic Attack Results From the CoRisk Study. Stroke 2014; 45: 2918-2923. 134 126. Kisialiou A, Pelone G, Carrizzo A, Grillea G, Trimarco V, Marino M, Bartolo M, De Nunzio AM, Grella R, Landolfi A. Blood biomarkers role in acute ischemic stroke patients: higher is worse or better? Immunity & Ageing 2012; 9: 22. 127. Colson PH, Bernard C, Struck J, Morgenthaler NG, Albat B, Guillon G. Post cardiac surgery vasoplegia is associated with high preoperative copeptin plasma concentration. Crit Care 2011; 15: R255. 128. Siegenthaler J, Walti C, Urwyler SA, Schuetz P, Christ-Crain M. Copeptin concentrations during psychological stress: the PsyCo study. European Journal of Endocrinology 2014; 171: 737-742. 129. Thrasher TN, Keil LC. Systolic pressure predicts plasma vasopressin responses to hemorrhage and vena caval constriction in dogs. American Journal of Physiology- Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 2000; 279: R1035-R1042. 130. Mutlu GM, Factor P. Role of vasopressin in the management of septic shock. Intensive care medicine 2004; 30: 1276-1291. 131. Kragsterman B, Logason K, Ahari A, Troëng T, Parsson H, Bergqvist D. Risk factors for complications after carotid endarterectomy—a population-based study. European journal of vascular and endovascular surgery 2004; 28: 98-103. 132. Rothwell PM, Slattery J, Warlow C. Clinical and angiographic predictors of stroke and death from carotid endarterectomy: systematic review. Bmj 1997; 315: 1571-1577. 133. Lanier WL, Pasternak JJ. The contemporary approach to ischemic brain injury: applying existing knowledge of circulation, temperature, and glucose management to improve clinical outcomes. Mayo Clinic Proceedings 2011; 86: 1038-1041. 134. Wass CT, Lanier WL. Glucose modulation of ischemic brain injury: review and clinical recommendations. Mayo Clinic Proceedings 1996; 71: 801-812. 135. Pasternak JJ, McGregor DG, Schroeder DR, Lanier WL, Shi Q, Hindman BJ, Clarke WR, Torner JC, Weeks JB, Todd MM. Hyperglycemia in patients undergoing cerebral aneurysm surgery: its association with long-term gross neurologic and neuropsychological function. Mayo Clinic Proceedings 2008; 83: 406-417. 136. Saito H, Ogasawara K, Nishimoto H, Yoshioka Y, Murakami T, Fujiwara S, Sasaki M, Kobayashi M, Yoshida K, Kubo Y. Postoperative changes in cerebral metabolites associated with cognitive improvement and impairment after carotid endarterectomy: a 3T proton MR spectroscopy study. American Journal of Neuroradiology 2013; 34: 976-982. 135 137. Mracek J, Holeckova I, Chytra I, Mork J, Stepanek D, Vesela P. The impact of general versus local anesthesia on early subclinical cognitive function following carotid endarterectomy evaluated using P3 event-related potentials. Acta neurochirurgica 2012; 154: 433-438. 138. Heyer EJ, Mergeche JL, Anastasian ZH, Kim M, Mallon KA, Connolly ES. Arterial blood pressure management during carotid endarterectomy and early cognitive dysfunction. Neurosurgery 2014; 74: 245-251.. 139. Plessers M, Van Herzeele I, Vermassen F, Vingerhoets G. Neurocognitive functioning after carotid revascularization: a systematic review. Cerebrovascular diseases extra 2014; 4: 132-148. 140. De Rango P, Caso V, Leys D, Paciaroni M, Lenti M, Cao P. The role of carotid artery stenting and carotid endarterectomy in cognitive performance a systematic review. Stroke 2008; 39: 3116-3127. 141. Uysal S, Reich DL. Neurocognitive Outcomes of Cardiac Surgery. Journal of cardiothoracic and vascular anesthesia 2013; 27: 958-971. 142. Pearson S, Maddern G, Fitridge R. Cognitive performance in patients after carotid endarterectomy. Journal of vascular surgery 2003; 38: 1248-1252. 143. Baracchini C, Mazzalai F, Gruppo M, Lorenzetti R, Ermani M, Ballotta E. Carotid endarterectomy protects elderly patients from cognitive decline: a prospective study. Surgery 2012; 151: 99-106. 144. Mazul-Sunko B, Hromatko I, Tadinac M, Sekulic A, Ivanec Ņ, Gvozdenovic A, Tomańevic B, Gavranovic Ņ, Mladic-Batinica I, Cima A. Subclinical neurocognitive dysfunction after carotid endarterectomy—the impact of shunting. Journal of neurosurgical anesthesiology 2010; 22: 195-201. 145. Wasser K, Hildebrandt H, Gröschel S, Stojanovic T, Schmidt H, Gröschel K, Pilgram-Pastor SM, Knauth M, Kastrup A. Age-dependent effects of carotid endarterectomy or stenting on cognitive performance. Journal of neurology 2012; 259: 2309-2318. 146. Palombo D, Lucertini G, Mambrini S, Zettin M. Subtle cerebral damage after shunting vs non shunting during carotid endarterectomy. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 2007; 34: 546-551. 147. Röhm K, Piper S, Suttner S, Schuler S, Boldt J. Early recovery, cognitive function and costs of a desflurane inhalational vs. a total intravenous anaesthesia regimen in long-term surgery. Acta anaesthesiologica scandinavica 2006; 50: 14-18. 136 148. Williams-Russo P, Sharrock NE, Mattis S, Liguori GA, Mancuso C, Peterson MG, Hollenberg J, Ranawat C, Salvati E, Sculco T. Randomized trial of hypotensive epidural anesthesia in older adults. The Journal of the American Society of Anesthesiologists 1999; 91: 926-926. 149. Heyer EJ, Sharma R, Winfree CJ, Mocco J, McMahon DJ, McCormick PA, Quest DO, McMurtry JG, Riedel CJ, Lazar RM, Stern Y, Connolly ES. Severe pain confounds neuropsychological test performance. Journal of clinical and experimental neuropsychology 2000; 22: 633-639. 150. Tufvesson E, Melander O, Minthon L, Persson M, Nilsson PM, Struck J, Nägga K. Diabetes mellitus and elevated copeptin levels in middle age predict low cognitive speed after long-term follow-up. Dementia and geriatric cognitive disorders 2013; 35: 67-76. 151. Wasser K, Pilgram-Pastor SM, Schnaudigel S, Stojanovic T, Schmidt H, Knauf J, Gröschel K, Knauth M, Hildebrandt H, Kastrup A. New brain lesions after carotid revascularization are not associated with cognitive performance. Journal of vascular surgery 2011; 53: 61-70. 152. Weimar C, Ziegler A, König IR, Diener H-C. Predicting functional outcome and survival after acute ischemic stroke. Journal of neurology 2002; 249: 888-895. 137 SPISAK SKRAĆENICA ANS autonomni nervni sistem ACTH adrenokortikotropni hormon, adrenocorticotropic hormone ACE angiotenzin konvertujući enzim ACI arteria carotis interna ACM arteria cerebri media BNP brain natriuretic peptide, moņdani natriuretski peptid VRS verbal rating scale VLT The Verbal Learning Test, Rejov test verbalnog učenja DAP dijastolni arerijski pritisak DM dijabetes melitus DSST Digit symbol substitution test EEG elektroencefalografija EKG elektrokardiogram IL-6 interleukin-6 IM infarkt miokarda IBS ishemijska bolest srca IKVB Institut za kardiovaskularne bolesti ITM indeks telesne mase IV intravenski JIL jedinica intenzivnog lečenja KE karotidna endarterektomija KP arterijski krvni pritisak LDL low-density lipoprotein LMWH low molecular weight heparin MAK minimalna alveolarna koncentracija MU moņdani udar NIRS „near-infrared― spektroskopija NPMT neuropsihometrijski testovi NRS numerical rating scale NSAIL nesteroidni antiinflamatorni lek 138 OA opńta anestezija POKD postoperativne kognitivne disfunkcije PAOB periferna arterijska okluzivna bolest RA regionalna anestezija ROC receiver operating characteristic rSO2 regionalna cerebralna oksigenacija RCF Rej Osteritova sloņena figura SAP sistolni arterijski pritisak SE state entropy SSEP somatosenzorni-evocirani potencijali TCD transkranijalni Doppler TIA tranzitorni ishemijski atak TMT A i B Trail Making Test A i B, test trasiranja tragova forma A i B HPA hypothalamo-pituitary-adrenal hsCRP high-sensitivity C-reactive protein, visoko osetljiv C-reaktivni protein HTA hipertenzija HOBP hronična opstruktivna bolest pluća CNS centralni nervni sistem CRH kortikotropin-oslobaĎajući hormon (corticotropin-releasing hormone) CT kompjuterizovana tomografija COWA Controlled Oral Word Association Test 139 BIOGRAFIJA Dr Dragana Unić-Stojanović je roĎena 13. juna 1975. godine u Trsteniku. Gimnaziju u Trsteniku je zavrńila 1994. godine i te iste godine je upisala Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu. Medicinski fakultet je zavrńila 2000. godine sa prosečnom ocenom 9,46. Od 2002. godine stalno je zaposlena na Klinici za anesteziju i intenzivno lečenje Instituta za kardiovaskularne bolesti Dedinje u Beogradu. Specijalizaciju iz anesteziologije sa reanimatologijom je započela 2002. godine, a specijalistički ispit je poloņila sa odličnom ocenom 2006. godine. Magistarsku tezu „Uticaj epiduralno primenjenih različitih koncentracija bupivakaina na morbiditet i mortalitet bolesnika podvrgnutih elektivnoj hirurgiji abdominalne aorte― odbranila je juna 2010. godine na Medicinskom fakultetu u Beogradu. Autor je i koautor vińe radova objavljenih u stručnim časopisima, a svoje radove je prezentovala na domaćim i meĎunarodnim evropskim i svetskim stručnim sastancima. Autor i koautor je vińe poglavlja iz oblasti anestezije i intenzivne terapije u 2 udņbenika. Predavač po pozivu je bila na vińe evropskih sastanaka u oblasti anestezije u karotidnoj hirurgiji. Dobitnik je nagrade Najboljeg mladog predavača (Young Teaching Recognition Award) od strane Evropskog udruņenja anesteziologa 2014. godine u Stokholmu, kao i vińe nagrada za najbolje prezentacije prikaza slučajeva na domaćim i meĎunarodnim anesteziolońkim sastancima. Recezent je u dva strana i jednom domaćem časopisu. Novembra 2014. godine izabrana je za kliničkog asistenta iz predmeta hirurgija sa anesteziologijom, a od septembra 2015. godine obavlja funkciju sekretara Katedre za anesteziologiju, intenzivno lečenje i terapiju bola. Kao istraņivač je učestvovala u ETPOS i POPULAR studijima u organizaciji Evropskog udruņenja anesteziologa. 140 141 142 143