NAUČNOM VEĆU MEDICINSKOG FAKULTETA UNIVERZITETA U BEOGRADU Na sednici Naučnog veća Medicinskog fakulteta u Beogradu, održanoj dana 19.03.2015. godine, broj 4600/13, imenovana je komisija za ocenu završene doktorske disertacije pod naslovom: „Značaj intramedularne stabilizacije u lečenju inegaliteta donjih ekstremiteta metodom po Ilizarovu kod dece“ kandidata dr Bukva Bojan-a, akademskog specijaliste dečje hirurgije, zaposlenog na Univerzitetskoj dečjoj klinici u Beogradu. Mentor je Prof. dr Radivoj Brdar. Komisija za ocenu završene doktorske disertacije imenovana je u sastavu: 1. Prof. dr Aleksandar Lešić, profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 2. Prof. dr Zoran Krstić, profesor Medicinskog fakulteta u Beogradu 3. Doc. dr Dragoljub Živanović, docent Medicinskog fakulteta u Nišu Na osnovu analize priložene doktorske disertacije, komisija za ocenu završene doktorske disertacije jednoglasno podnosi Naučnom veću Medicnskog fakulteta sledeći IZVEŠTAJ A) Prikaz sadržaja doktorske disertacije Doktorska disertacija pod nazivom „Značaj intramedularne stabilizacije u lečenju inegaliteta donjih ekstremiteta metodom po Ilizarovu kod dece“, dr Bukva Bojan-a napisana je na 102 strane i podeljena je na sledeća poglavlja: uvod, ciljevi rada, materijal i metode, rezultati, diskusija, zaključci i literatura. U disertaciji se nalazi ukupno 18 slika, 32 tabele i 8 grafikona. Doktorska disertacija sadrži podatke o mentoru i članovima komisije, zahvalnicu, sažetak na srpskom i engleskom jeziku, spisak skraćenica korišćenih u tekstu i biografiju kandidata. U uvodu su precizno navedeni fiziološki principi rasta i razvoja koštanog sistema i dugih kostiju, kao i faktori koji utiču na njih. Navedeni su patofiziološki procesi koji prouzrokuju inegalitete donjih ekstremiteta kod dece i modaliteti njihovog lečenja. Detaljno su opisani biološki principi distrakcione osteogeneze i metode lečenja inegaliteta ekstremiteta po Ilizarovu, koja je korišćena u ovom istraživanju. Takođe su detaljno opisani mehanički principi spoljne fiksacije po Ilizarovu, principi intramedularne stabilizacije, kao i uslovi za stvaranje i ubrzanje koštanog regenerata. Opisana su i druga tehnološka rešenja stabilizacije prilikom izvođenja distrakcionih procesa koja se danas koriste, kao i uticaj egalizacionih procedura na koštana i nekoštana tkiva tokom sprovođenja egalizacije ekstremiteta. Detaljno su opisane komplikacije koje mogu pratiti sprovođenje distrakcionih procesa, koje su podeljene na manje značajne i značajne. Ciljevi rada su precizno definisani. Sastoje se u ispitivanju značaja i efikasnosti intramedularne stabilizacije u lečenju inegaliteta donjih ekstremiteta metodom po Ilizarovu kod dece, iskazanih kroz dužinu nošenja aparata, broju i težini komplikacija. Takođe je korelirana i dužina hospitalizacije lečenih bolesnika u zavisnosti od toga da li je distrakcija postignuta isključivo spoljnim fiksatorom po Ilizarovu ili u kombinaciji sa intramedularnom stabilizacijom. Kao cilj rada navedeno je i ispitivanje uticaja intramedularne stabilizacije u lečenju inegaliteta u zavisnosti od etiologije skraćenja donjih ekstremiteta i uzrasta bolesnika. Radnu hipotezu je predstavljalo postojanje značajne razlike u brzini zarastanja i dužini lečenja grupe bolesnika lečenih isključivo spoljnim fiksatorom po Ilizarovu u odnosu na grupu bolesnika lečenih kombinacijom spoljne fiksacije i intramedularne stabilizacije, kao i postojanje razlike u broju i stepenu komplikacija između navedene dve grupe bolesnika. U poglavlju Materijal i metode navedeno je da je istraživanje rađeno na Univerzitetskoj dečjoj klinici u Beogradu na ukupno 73 bolesnika, a po dobijanju saglasnosti Etičkog odbora Univerzitetske dečje klinike i Medicinskog fakulteta u Beogradu. Pacijenti su podeljeni u dve grupe: grupu pacijenata lečenih isključivo spoljnim fiksatorom po Ilizarovu (39 bolesnika) i grupu pacijenata lečenu kombinacijom spoljnog fiksatora po Ilizarovu i intramedularne stabilizacije pomoću dve Kiršner (Kirschner) ili titanijumske elastične (TEN) igle (34 bolesnika). Precizno su navedene karakteristike bolesnika i kriterijumi za uključivanje i isključivanje bolesnika iz istraživanja. Takođe su precizno navedene karakteristike dijagnostičkih preoperativnih procedura, način lečenja, dinamika kontrola i praćenja bolesnika. Detaljno je opisana metodologija ispitivanja koja podrazumeva ispitivanje ishoda lečenja iskazanog kroz određivanje dužine nošenja spoljnjog fiksatora (izraženu u danima), vrednosti indeksa zarastanja (izraženog u danima po centimetru porduženja), indeksa zarastanja (izraženog kao decimalni broj), dužine inicijalne hospitalizacije (izražene u danima) i broja i težine komplikacija između navedene dve grupe ispitanika. S obzirom na to da je intramedularna stabilizacija rađena pomoću K-igala ili TE-igala ispitivani su navedeni parametri uzimajući u obzir i vrstu intramedularne stabilizacije. U statističkoj obradi podataka korišćene su metode deskriptivne statistike: frekvencije, procenti, srednja vrednost (prosek), medijana, standardna devijacija (SD) i opseg (raspon). Za nivo statističke značajnosti usvojena je vrednost α=0.05. U slučaju višestrukog testiranja nad istim setom podataka, korišćena je Bonferonni korekcija α-vrednosti (α1=0.05/3=0.0167). Za testiranje razlika između terapijskih grupa, a u zavisnosti od prirode ispitivanih parametara korišćeni su Pearson 2 test; Fisher exact test; Kruskal-Wallis test; Wilcoxon rank sum test with continuity correction. Analiza podataka je rađena u statističkom programu R version 3.0.2 (2013-09-25) - "Frisbee Sailing"; Copyright (C) 2013; The R Foundation for Statistical Computing; Platform: i386-w64-mingw32/i386 (32-bit), a za grafički prikaz podataka korišćen je Microsoft Office Excel 2007. U poglavlju Rezultati detaljno su opisani i jasno predstavljeni svi dobijeni rezultati, koristeći 40 priloga, odnosno 32 tabele i 8 grafikona uz propratni tekst, čiji sadržaj u potpunosti odgovara sadržaju priloga. Diskusija je napisana jasno i pregledno, uz prikaz podataka drugih istraživanja sa uporednim pregledom dobijenih rezultata doktorske disertacije. Zaključci sažeto u 12 tačaka prikazuju najvažnije nalaze koji su proistekli iz rezultata rada. Korišćena literatura sadrži spisak od 216 referenci domaćih i stranih publikacija, uključujući i publikacije kandidata koje su citirane vankuverskim stilom. B) Kratak opis postignutih rezultata Rezultati ovog istraživanja su podeljeni u dve celine. Prva celina obuhvata ispitivanje opštih karakteristika pacijenata, karakteristika primarnog oboljenja (inegaliteta), ispitivanje karakteristika i komplikacija lečenja, kao i ishoda lečenja upoređujući grupu bolesnika lečenih isključivo cirkularnim spoljnjim fiksatorom (CSF) po Ilizarovu u odnosu na grupu bolesnika lečenu CSF po Ilizarovu u kombinaciji sa intramedularnom stabilizacijom pomoću dve Kiršner (K-igle) ili titanijumske elastične (TE) igle. Druga celina obuhvata ispitivanje povezanosti karakteristika bolesnika sa metodama lečenja u zavisnosti od tipa intramedularne (IM) stabilizacije, povezanosti metode lečenja i vrste IM stabilizacije sa karakteristikama primarnog oboljenja (inegaliteta), komplikacijama i ishodom lečenja. Ovo istraživanje je pokazalo da su kod obe grupe bolesnika etiološki dominirali kongenitalni inegaliteti u odnosu na stečene inegalitete donjih ekstremiteta i da su elongacione procedure dominantno sprovođene na potkolenim segmentima. Za navedene dve karakteristike oboljenja, kao i za karakteristike bolesnika, izražene kroz pol, uzrast i veličinu inegaliteta nije dobijena statistička značajnost u zavisnosti od sprovedene metode lečenja, kao ni u zavisnosti od vrste sprovedene IM stabilizacije. Ispitivanjem parametara u ishodu lečenja dobijeno je da su bolesnici lečeni CSF po Ilizarovu u kombinaciji sa IM stabilizacijom ("kombinovana" metoda) značajno kraće nosili spoljni fiksator (statistički visoko značajno) i da je indeks zarastanja, kao najvažniji parametar u ishodu lečenja, značajno manji (statistički značajno) u odnosu na grupu bolesnika lečenih isključivo CSF po Ilizarovu. Takođe, ovim istraživanjem je dobijeno da su pacijenti lečeni "kombinovanom" metodom inicijalno znatno kraće (statistički značajno) stacionarno lečeni, što nesumnjivo doprinosi i ekonomskoj isplativosti "kombinovane" metode. Uzimajući u obzir broj i težinu komplikacija u zavisnosti od metode lečenja, nije dobijena statistički značajna razlika, iako su komplikacije bile češće u grupi bolesnika lečenih isključivo CSF po Ilizarovu. U poređenju ishoda lečenja u zavisnosti od vrste intramedularne stabilizacije dobijeno je da su bolesnici lečeni IM stabilizacijom TE-iglama inicijalno značajno kraće (statistički značajno) stacionarno lečeni i imali statistički značajno manji indeks produženja u odnosu na bolesnike kod kojih je intramedularna stabilizacija rađena K-iglama. Navedeni rezultati predstavljaju izuzetan klinički značaj s obzirom na to da nesumnjivo pokazuju prednosti intramedularne stabilizacije u lečenju inegaliteta donjih ekstremiteta metodom po Ilizarovu izraženu kroz kraće nošenje CSF po Ilizarovu, manji indeks zarastanja, kraći inicijalni boravak u bolnici i manji broj komplikacija u odnosu na pacijente lečene izolovanim CSF po Ilizarovu. Poređenjem vrednosti rezultata lečenja u zavisnosti od vrste intramedularne stabilizacije prednosti TE-igala u odnosu na K-igle su se ogledale u činjenici da su bolesnici lečeni IMS TE-iglama inicijalno kraće boravili u bolnici, što pokazuje ekonomsku isplativost primene TE-igala kao metode IMS, kao i činjenica da je njihovo plasiranje u intramedularni kanal znatno lakše u odnosu na plasiranje K-igala. C) Uporedna analiza doktorske disertacije sa rezultatima iz literature Relativno mali broj radova je ispitivao lečenje inegaliteta donjih ekstremiteta kod dece korišćenjem metode spoljnje fiksacije, a po principima distrakcione osteogeneze. Studija D. Damerer-a (D. Dammerer) i saradnika je ispitivala rezultate lečenja inegaliteta donjih ekstremiteta na uzorku do 135 bolesnika u periodu do 15 godina upoređujući tri vrste spoljne fiksacije (SF): unilateralni SF, cirkularni SF po Ilizarovu i heksapodni SF po Tejloru (Taylor). Studija je obuhvatila period lečenja u trajanju od 15 godina, od 1995-2010 godine. Kod svih bolesnika bio je sprovođen identičan distrakcioni režim, a praćeni su parametri veličina inegaliteta, dužina nošenja SF, indeks zarastanja, distrakciono-konsolidacijski indeks i rezidualni deformiteti. Zaključeno je da je SF po Ilizarovu najbolje rešenje spoljne fiksacije, uzimajući u obzir rezultate istraživanja i cenu aparata. Slične rezultate je u pogledu izbora spoljne fiksacije pružila studija R. Maloa (R. Malot), koji je poredio rezultate lečenja inegaliteta pedijatrijske i adultne populacije, izražene kroz indeks zarastanja, indeks produženja, dužinu nošenja spoljne fiksacije i broju komplikacija. Pacijenti su podeljeni u grupu lečenu monolateralnim SF i grupu lečenu cirkularnim SF po Ilizarovu. Obuhvaćeno je lečenje 40 segmenata u periodu od pet godina. Rezultati studije su pokazali znatnu prednost CSF po Ilizarovu u odnosu na monolateralni SF, iako je autor u zaključku dao prednost monolateralnim SF zbog boljeg komfora bolesnika. Navedene studije pokazuju nesumnjivo da je cirkularni SF po Ilizarovu spoljna fiksacija izbora u lečenju inegaliteta kod dece, uzimajući u obzir komfor, težinu izvođenja plasiranja SF i socio- ekonomske faktore. Još manji broj studija je ispitivao lečenje inegaliteta donjih ekstremiteta kod dece kombinacijom SF i intramedularne osteosinteze, s obzirom na to da kod dečjeg skeleta postoje zone rasta koje tokom distrakcionih procesa nikako ne smeju da budu povređene. Najveću studiju koja se odnosi na navedenu metodu lečenja objavili su 2012. godine D. Popkov (D. Popkov) i P. Leskomb (P. Lascombes). Studija je obuhvatila 294 produžena segmenta na 250 dece u periodu od 10 godina. Autori su poredili ishod lečenja u odnosu na ishod zarastanja kao najbitnijeg parametra u rezultatu lečenja. Kao i u istraživanju iz ove doktorske disertacije bolesnici su bili podeljeni u dve grupe, grupu bolesnika lečenih izolovanim CSF po Ilizarovu ili Tejloru i grupu bolesnika lečenih kombinacijom CSF po Ilizarovu (Tejloru) i intramedularnom stabilizacijom pomoću dve TE-igle. Opšte karakteristike bolesnika i oboljenja, uključujući i isključujući faktori u odabiru bolesnika za studiju, način praćenja pacijenata su bili slični korišćenim u istraživanju koja je predmet ove doktorske disertacije. U rezultatima istraživanja, a u odnosu na studiju D. Popkova i P. Leskomba, dobijeni su nešto veće vrednosti indeksa zarastanja i duže nošenje CSF po Ilizarovu, ali ujedno i manji broj fraktura regenerata uz veći broj kontraktura zglobova posle skidanja CSF. Takođe, studija L.Eralpa (R.Eralp) ispitivala je rezultate lečenja inegaliteta donjih ekstremiteta kod adultne populacije podelivši bolesnike u grupu pacijenata lečenih isključivo CSF po Ilizarovu ili Tejloru i grupu pacijenata lečenih kombinacijom navedenih CSF u kombinaciji sa intramedularnom stabilizacijom korišćenjem Orthopro Tibial Nail-a, kao rigidne intramedularne stabilizacije. Ispitivani su sledeći parametri: indeks zarastanja, indeks konsolidacije, indeks produženja, kvalitet regenerata kosti i funkcija segmenta produženja. U rezultatima ove studije je dobijeno da su bolesnici lečeni kombinacijom CSF i IM stabilizacije kraće nosila CSF uz bržu konsolidaciju mesta elongacije, kvalitetniji regenerat i bolju funkciju segmenta produženja u odnosu na pacijente lečene izolovanim CSF. U odnosu na ovu studiju, studija koja je predmet ove doktorske disertacije obuhvatila je pedijatrijsku populaciju i primenu elastičnije IM stabilizacije, ali nedvosmisleno pokazuje ulogu i značaj IM stabilizacije u ubrzavanju procesa zarastanja prilikom egalizacionih procesa na dugim kostima. Značaj ovog istraživanja se ogleda u tome da potvrđuje značaj intramedularne stabilizacije u lečenju inegaliteta dugih kostiju korišćenjem metode distrakcione osteogeneze, ogledajući se ne samo u kraćem vremenu nošenja spoljne fiksacije već i stvaranju bržeg i boljeg koštanog regenerata i smanjenju broja i težine komplikacija koje često prate hirurško lečenje inegaliteta donjih ekstremiteta. Posebnu stavku u ovoj studiji predstavlja činjenica da je sproveden na pedijatrijskoj populaciji bolesnika, kod koje je neophodno poštedeti zone rasta od dodatne traume i sačuvati potencijal rasta, što daje dodatni značaj ovom istraživanju. D) Objavljeni radovi koji čine deo doktorske disertacije 1. Bukva B, Brdar R, Nikolic D, Petronic I, Ducic S, Abramovic D. Combined external fixation and intramedullary alignment in correction of limb length discrepancies. Acta Orthop. Belg. 2013;79:411-416. 2. Bukva B, Vrgoc G, Brdar R, Ducic S, Gulan G, Jurdana H. Treatment of congenital leg length discrepancies in children using an Ilizarov external fixator: a comparative study. Coll Antropol. 2014 December;38(4):1171-1174. E) Zaključak (obrazloženje naučnog doprinosa) Doktorska disertacija "Značaj intramedularne stabilizacije u lečenju inegaliteta donjih ekstremiteta metodom po Ilizarovu kod dece“ dr Bukva Bojan-a predstavlja originalni naučni doprinos u razumevanju etiologije, patogeneze i modaliteta lečenja inegaliteta donjih ekstremiteta kod dece. Ovim istraživanjem predstavljen je modalitet lečenja navedenog poremećaja primenom cirkularne spoljne fiksacije metodom po Ilizarovu, koji je široko rasprostranjen i primenljiv, i njegova modifikacija korišćenjem intramedularne stabilizacije, a sve u cilju bržeg i efikasnijeg lečenja. Rezultati ove doktorske disertacije bi mogli da pomognu u izboru hirurške tehnike prilikom lečenja inegaliteta donjih ekstremiteta, s obzirom na specifičnost patološkog supstrata i specifičnosti bolesnika. Ova doktorska disertacija je urađena prema svim principima naučnog istraživanja. Ciljevi su bili precizno definisani, naučni pristup je bio originalan i pažljivo izabran, a metodologija rada je bila savremena. Rezultati su pregledno i sistematično prikazani i diskutovani, a iz njih su izvedeni odgovarajući zaključci. Na osnovu svega navedenog, i imajući u vidu dosadašnji naučni rad kandidata, komisija predlaže Naučnom veću Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu da prihvati doktorsku disertaciju dr Bukva Bojan-a i odobri njenu javnu odbranu radi sticanja akademske titule doktora medicinskih nauka. U Beogradu, 03.04.2015. Članovi Komisije: Mentor: Prof. dr Aleksandar Lešić Prof. dr Radivoj Brdar _______________________ _______________________ Prof.dr Zoran Krstić _______________________ Doc. dr Dragoljub Živanović ________________________